Renata C. Scalco, Suzana S. J. Melo, Patricia N. Pugliese-Pires, Mariana F. A. Funari, Mirian Y. Nishi, Ivo J. P. Arnhold, Berenice B. Mendonca, and Alexander A. L. Jorge

Unidade de Endocrinologia do Desenvolvimento, Laboratorio de Hormonios e Genetica Molecular LIM/42; Disciplina de Endocrinologia, Hospital das Clinicas da Faculdade de Medicina da Universidade de Sao Paulo, Brazil.

摘要:

背景：單純雜合性SHOX缺失是最常見的矮身高單基因病因，對于青春期病人已經(jīng)提出了使用重組人生長激素（rhGH）和GnRH類似物（GnRHa）聯(lián)合治療方法，但尚無最終身高數(shù)據(jù)資料。

目的：分析SHOX單倍體不足病人以rhGH和GnRHa治療后的成年身高。病人：10名青春期前后單純SHOX缺失病人。干涉：追蹤5名未治療的病人，5名病人以rhGH (50μg/kg/d)和儲庫型亮丙瑞林（3.75mg/月）治療。

主要結果指標：測量成年身高SDS。結果：所有未治療病人在青春期中生長顯著下降(11.4±1.4歲時身高SDS為-1.2±0.7；成年身高SDS為-2.5±0.5)。相反，5名病人中以rhGH治療2~4.9年，GnRHa治療1.4~5.8年的4名病人身高得到明顯改善，身高由11.8±2.1歲時的-2.3±1.3SDS增加到成年時的-1.7±1.6SDS。治療組與未治療組的第一次評價時平均身高SDS與成年身高SDS之間差異具有統(tǒng)計學顯著性（平均身高SDS變化-1.2±0.4與0.6±0.4，P<0.001）。

結論：本文首次證明以rhGH和GnRHa聯(lián)合治療的單純SHOX缺失病人成年身高的增加，支持了對青春期剛開始的SHOX兒童進行這種聯(lián)合治療，以防止這些病人青春期生長潛力的損失。(J Clin Endocrinol Metab 95: 328–332, 2010)

縮寫詞：GnRHa, GnRH類似物; GV, 生長速度; rhGH, 重組人生長激素; SDS, SD分值(s); SHOX gene, 矮身高同源框基因.

在已經(jīng)鑒別的矮身高病因中，單純SHOX基因缺失是最為常見的矮身高病因。SHOX基因位于X和Y染色體擬常染色體區(qū)域，編碼細胞特異性同源蛋白。在56~100%的Leri-Weill軟骨骨生成障礙綜合癥和1~14%的無明顯骨發(fā)育異常的特發(fā)性矮身高病人，觀察到了單純性SHOX單倍體不足。

因SHOX單倍體不足的身高生長在-2SDS以下?？v斷研究提示，SHOX缺失兒童青春期前生長速度相對良好，然后由于生長板的過早融合而損害青春期生長突增。

雖然SHOX基因單倍體不足對矮身高的確切生理病理影響尚待確定，但幾項研究報告了對重組人GH（rhGH）或與GnRH類似物（GnRHa）聯(lián)合治療的反應良好。最近研究證明，以rhGH治療14名SHOX單倍體不足病人最終身高增加，并與類似治療的特納綜合癥病人的身高增長相似。但是，迄今為止，尚無rhGH與GnRHa聯(lián)合長期治療和最終身高的數(shù)據(jù)資料。本文的目的為評價以rhGH和GnRHa治療SHOX單倍體不足病人的成年身高。

病人和方法

病人

病人研究經(jīng)過地方倫理委員會的批準，父母或監(jiān)護人知情同意。評價了青春期開始前后的10名單純性雜合子SHOX缺失病人（6女），年齡11.6±1.7歲。以前已經(jīng)報告了這些病人的分子學缺失：7名完全SHOX缺失，1名為基因內(nèi)外顯子IV-VIa的SHOX缺失，兩名為無義突變(p.Y35X)。1號和2號病人為兄弟，3號和4號病人為同胞，5號和6號病人是一級堂表親。追蹤5名病人而無任何特殊干涉（1~5號病人），而5名病人以rhGH/GnRHa治療（6~10號病人），分別見附表1、2。

研究方案

在基線和治療期間每3~4個月時，對所有治療病人進行評價。評價在清晨進行，包括的指標有站立身高、坐高、體重和青春期狀態(tài)。使用特定年齡性別標準將人體測量學數(shù)據(jù)轉換為SDS。不成比例的矮身高定義為坐高∶身高大于平均數(shù)之上2SDS。計算體重指數(shù)（體重/身高2，BMI）并表示為SDS。由兩名觀察者使用Greulich和Pyle圖譜標準評價骨齡，使用Bayley和Pinneau方法預測成年身高。通過臨床和X線片估價是否存在馬德隆畸形。如果在12個月生長期中生長速度低于0.5cm/yr為達到最終身高。

rhGH和GnRHa治療

在青春期剛開始后以GnRHa治療（每28天皮下注射3.75mg亮丙瑞林）。在兩名女孩（6號和8號病人），同時rhGH治療，在另兩名女孩（7號和8號病人）在GnRHa治療后1.0和2.3年開始rhGH治療。男孩（9號病人）在rhGH治療后0.7年開始GnRHa治療。通過臨床檢查，以及基線的和儲庫型亮丙瑞林后2小時的LH來確證GnRHa治療中青春期的適當抑制。rhGH劑量為50μg/kg/d (0.15 U/kg/d)，并根據(jù)每次隨訪的體重變化進行調(diào)整。在停止GnRHa治療后，所有病人繼續(xù)以rhGH治療至生長速度（GV）小于2cm/yr。

統(tǒng)計學分析

適當使用t經(jīng)驗或Kruskal-Wallis和χ2檢驗，或是Fisher精確檢驗進行組間差異比較。使用SIGMAstat統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計學分析。

結果

未治療的病人

5名病人（附表1）在青春期開始前后進行評價，在成年時再次評價。因為在生長結束時才確立分子學診斷（病人1，2，3號），以及父母的決定（5號和5號病人），這5名病人未治療。在青春期開始時，這些病人有正常的身高SDS/正常的預測身高SDS。但是，在青春期中所有未治療的病人的生長速度顯著下降（首次評價身高SDS與成年身高SDS之間的差值為-1.2±0.4，范圍-0.8~-1.8 SDS）（表1和圖1）。他們的成年身高SDS（-2.5±0.5）與受累父母成年身高相似（-2.9±1.0）。青春期中1號和2號病人出現(xiàn)輕微的馬德隆畸形。在追蹤過程中，4號和5號病人在青春期開始前和最終身高時測量的坐高、身體不成比例未表現(xiàn)出明顯的變化。

以rhGH和GnRHa聯(lián)合治療的病人

在開始rhGH治療時，該組病人比未治療組有更嚴重的生長和/或預測的身高SDS損害（附表2）。除了6號病人外，在rhGH治療(50μg/kg/d)第一年所有病人的GV改善：基線GV=5.1±1.7cm/yr(范圍2.6~6.6 cm/yr)；治療第一年GV=7.0±2.5cm/yr(范圍3.7~9.9 cm/yr)。

在rhGH(持續(xù)時間2~4.9年)和GnRHa(持續(xù)時間1.4~5.8年)聯(lián)合治療后，4名病人身高SDS與基線身高相比，表現(xiàn)出明顯的改善(身高SDS平均增加為0.6 ± 0.4;范圍0.0~1.1)。在GnRHa停止后，所有病人都有正常和完全的青春期發(fā)育，達到的身高都高于治療開始時的預測身高。在與未治療組的比較中（圖1和表1），雖然治療組在青春期開始時較矮，但治療組病人追蹤中明顯生長的更多，達到了類似的最終身高。開始治療時所有病人身體不成比例，在治療中未得到改善。開始治療時有馬德隆畸形的兩名病人，在治療過程中未進一步惡化，其它病人在治療中未出現(xiàn)馬德隆畸形。

討論

對特發(fā)性矮身高或Leri-Weill軟骨生成障礙兒童的SHOX分子學診斷具有臨床治療意義。SHOX基因單倍體不足已經(jīng)部分解釋了特納綜合癥病人的矮身高。因為特納綜合癥病人的rhGH治療改善了GV，因而增加了最終身高，所以提出了單純SHOX缺失的矮身高治療。一項研究證明，以rhGH治療2年的單純SHOX缺失的青春期前兒童，表現(xiàn)出了與特納綜合癥類似的生長反應。最近，同一作者分析了10±3歲開始治療的病人亞組（n=14，開始治療時79%為青春期前），在rhGH治療4.7年后達到最終身高時，身高SDS增加了1.1±0.7。這些結果支持了單純SHOX缺失青春期前兒童是rhGH治療的適應癥。但是，在開始rhGH治療前已有青春期生長突增的病人，骨成熟可能迅速進展而損失身高潛力。

 SHOX缺失兒童的縱斷追蹤研究提示，青春期前生長保持的相對良好，但由于生長板過早融合而導致過早的生長停止，損害了青春期生長。在我們未治療的SHOX突變病人也觀察到了青春期生長的降低。這就提出了身高正常的SHOX缺失兒童的成年身高預后問題。

GnRHa和rhGH聯(lián)合治療可以得到更長的治療持續(xù)時間或減弱馬德隆畸形。在聯(lián)合治療的文獻中，Ogata et al.僅研究了兩名病人，在以rhGH治療一段時間后（2.6~6年）再增加1.1年和3年的GnRHa治療，使用了相對于我們病人一半的rhGH劑量(24μg/kg/d)。一名病人的身高SDS由-3.3改善到-2.4，而另一名病人在治療期間保持不變。因此，聯(lián)合治療增加身高的作用不清晰，而且也無聯(lián)合治療SHOX病人的成年身高數(shù)據(jù)。

在我們的研究中，rhGH和GnRHa聯(lián)合治療的5名病人中的4名表現(xiàn)出了身高SDS的增加，而所有跟蹤的未治療病人身高SDS都下降（圖1）。有趣的是，我們組群中的兩名兄妹說明了對相同遺傳背景病人的干涉效果：未治療的3號病人青春期身高明顯下降，而他的妹妹-以rhGH和GnRHa治療的10號病人，卻表現(xiàn)出了身高SDS的改善，成年身高比哥哥高0.9SD。我們的研究并不排除僅rhGH治療就能改善單純SHOX缺失青春期病人的最終身高，但是，可以預期僅rhGH治療有效性可能較低，因為未治療的SHOX成年矮身高反映了因較短的青春期突增，青春期的生長潛力受到損失。

單純SHOX缺失不僅引起矮身高，而且也導致身體不成比例和馬德隆畸形，在女性更嚴重，并在青春期中更明顯。有趣的是，也存在SHOX單倍體不足的特納綜合癥病人，不成比例矮身高和馬德隆畸形的發(fā)生率顯著較低于單純性SHOX缺失病人，可能是由于特納綜合癥性存在腺機能減退的緣故。因此，可以假設，使用GnRHa可預防單純SHOX缺失兒童的這些特征。然而，在我們的研究組中身體比例無明顯變化，這一點由GnRHa + rhGH治療病人的坐高∶身高SDS比例得到證明。

結論，我們首次證明了rhGH和GnRHa聯(lián)合治療單純SHOX缺失病人成年身高的增加。盡管該初步研究的局限性（回顧性和有限的病人數(shù)量），但我們的結果支持對剛開始青春期的SHOX缺失兒童進行這種治療，以防止這些病人青春期生長潛力的損失。

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