青春期生長是體質(zhì)性生長和青春期延遲男孩成年身高的決定因素
Claudie Rensonneta, Francois Kanena, Christine Coremansa, Christian Ernoulda, Adelin Albertb, Jean-Pierre Bourguignona
a Department of Pediatrics, Division of Ambulatory Pediatrics and Adolescent Medicine, and b Department of biostatics, CHU Sart Tilman, University of liege, Belgium
關(guān)鍵詞:
生長 青春期 成年身高 體質(zhì)性生長和青春期延遲
摘要：
體質(zhì)性生長和青春期延遲男孩的成年身高可能和父母（靶）身高不一致。我們的目的是研究不同生長時期使成年身高高于或低于靶身高的重要性。在本回顧性研究中，將39名病人在20歲以后測量的成年身高與靶身高、6歲和12歲年齡時、以及診斷青春期延遲時（平均14.6歲）的身高進行比較。28名病人未治療，11名病人接受庚酸睪酮（50或100mg，6個月）治療。因無差異將兩組生長數(shù)據(jù)合并。以標(biāo)準(zhǔn)差單位表示的平均成年身高（-0.6±0.8）與靶身高（-0.5±0.6）相似。但成年身高存在明顯的個體差異，處于低于靶身高1.7SD（11cm）至高于靶身高1.4SDS（9.5cm）之間。多元回歸分析表明，決定成年身高與靶身高之間差異的最顯著的因素是青春期身高的趕上生長（P<0.002）。
我們結(jié)論，青春期趕上生長的大小是體質(zhì)性生長和青春期延遲男孩成年身高的顯著決定因素，因此，最佳化青春期生長對于矮身高和青春期延遲男孩的成年身高有重要治療作用。
Horm Res 1999, 51:223-229
前言
體質(zhì)性生長和青春期延遲（constitutional delay of growth and puberty, CDGP）是男孩的常見疾病，這樣的病人生長減速并因青春期延遲而矮身高。在青春期出現(xiàn)或給以睪酮治療時才出現(xiàn)趕上生長。因為CDGP病人就診時身高矮，使用氧雄龍或雄性激素治療干涉可能影響骨成熟（骨齡），因此，最終身高是應(yīng)當(dāng)考慮的一個問題。大部分研究發(fā)現(xiàn)，CDGP病人達到了他們的遺傳潛力，平均成年身高與靶身高相似。但某些作者報告，平均身高低于靶身高1~2 SDS。本回顧性縱向因素描述這種CDGP病人最終身高與靶身高可能影響因素，并描述這種差異的關(guān)鍵生長期。
受試者和方法
選擇56名青春期延遲的男性病人（年齡13.5歲后睪丸體積≤4ml）。包括標(biāo)準(zhǔn)：（1）測量成年身高時的生活年齡（CA）至少20歲；（2）有6歲至診斷之間的生長數(shù)據(jù)；（3）追蹤證實青春期自發(fā)開始；（4）無引起發(fā)育延遲的內(nèi)分泌和慢性疾病。通過電話或E-mail與病人聯(lián)系，請他們報告最近由醫(yī)生測量的身高。在56名病人中，有39名得到了身高數(shù)據(jù)。測量成年身高時的生活年齡為27.0±4.7歲。28名病人未接受治療。11名病人在觀察到自發(fā)青春期發(fā)育進展后，以庚酸睪酮治療（25或50mg，每月2次，6個月）。表1為兩組病人的臨床特征。除了6歲和12歲時身高SDS外，2組之間無顯著性差異，因此將數(shù)據(jù)結(jié)合在一起進行隨后的分析。圖1為治療和未治療病人的個體數(shù)據(jù)。
使用身高計測量身高。由學(xué)校每年的醫(yī)學(xué)檢查獲得回顧的身高數(shù)據(jù)。使用Tanner et al.參考標(biāo)準(zhǔn)，將年齡身高數(shù)據(jù)以SDS表示，計算靶身高（以性別修正的父母身高中值），并使用同樣的標(biāo)準(zhǔn)以SDS表示。在診斷時拍攝左手X線片，根據(jù)TW2-RUS方法評價骨齡（BA）和預(yù)測成年身高。在10名病人，因為有顯著過早的生長速度下降或血清胰島素樣生長因子（IGF-I）濃度低于青春期前正常參考值，所以調(diào)查胰高血糖素刺激試驗（0.1mg/kg，最大劑量2mg）中的GH分泌反應(yīng)。在肌肉注射50mg丙酸睪酮后3天進行胰高血糖素試驗，使用常規(guī)放射免疫方法測量GH和IGF-I。所有病人的GH反應(yīng)>10ng/ml（20mU/ml）。
統(tǒng)計分析
數(shù)據(jù)以平均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差表示。使用t經(jīng)驗比較平均值。使用多元回歸方法，分析成年身高與靶身高差值與6歲至成年身高不同時期的身高SDS變化之間的關(guān)系。所有結(jié)果的顯著性水平為5%。
結(jié)果
CDGP病人平均成年身高（-0.6±0.8，SDS）與靶身高（-0.5±0.6）無差異顯著性，兩參數(shù)的大部分個體數(shù)據(jù)分布相似（圖1）。在年齡6.2±0.8歲時，身高SDS為-1.4±0.4，在11.8±0.4歲時，身高SDS為-1.8±0.7。1/3病人的身高SDS低于-2。在CDGP診斷時（14.6±0.8歲），平均身高SDS顯著下降到-2.9±0.7（圖1）。
如圖2所示，除3名病人外，所有病人在6~12歲期間，身高SDS有一定程度的下降。在12歲至診斷年齡之間，所有病人身高SDS進一步下降，并且更加顯著。然而，身高SDS變化的最重要的時期是在青春期，在診斷至成年身高之間，身高平均趕上生長+2.3SDS，個體數(shù)值的分布也比生命早期更加分散（圖2）。成年身高與靶身高差值的平均數(shù)減小到0，但分布范圍在-1.7SDS（低于平均數(shù)11cm）至+1.4（平均數(shù)之上9.5cm）之間。
成年身高與靶身高正相關(guān)（r=0.4）（圖3），但是顯著低于以前所報告的正常人群的相關(guān)系數(shù)（r=0.7）。個體數(shù)值相當(dāng)分散，某些病人意外的矮于父母身高，而其它病人又相當(dāng)?shù)母哂诟改干砀?。預(yù)測的成年身高（y）與成年身高（x）顯著相關(guān)（r=0.7），線性回歸方程如下：y=0.584x + 65.7。但是，預(yù)測是不準(zhǔn)確的，與成年身高相差的平均數(shù)為－4.9±3.8cm。
我們應(yīng)用多元回歸分析，由青春期身高趕上生長（即成年身高減診斷時身高，x1）、6歲身高減12歲身高（x2）和12歲身高減診斷時身高（x3），預(yù)測成年身高與靶身高差值（y），得到下列公式：y=0.628x1 + 0.532x2 + 0.411x3 -0.8。多元相關(guān)系數(shù)0.54，而變量x1的回歸系數(shù)高度顯著（P=0.001），變量x2（P=0.11）和x3（P=0.09）則無顯著性。在青春期中的趕上生長是唯一的決定成年身高與靶身高SDS差值的因素（圖4a）。青春期的趕上生長也與診斷出青春期延遲時的骨齡延遲相關(guān)（r=0.57）（圖4b）。當(dāng)由診斷時生活年齡、診斷時的骨齡和診斷時的骨齡延遲進行多元回歸分析，來預(yù)測成年身高與靶身高SDS差值時，未發(fā)現(xiàn)顯著性相關(guān)。
討論
因為在比利時，每隔1~2年在學(xué)校專業(yè)護士進行身高測量，所以我們回顧性研究了學(xué)校身體檢查的生長學(xué)數(shù)據(jù)。由我們診所檔案獲得CDGP診斷時的身高數(shù)據(jù)，成年身高由病人訪問醫(yī)生測量后，由病人報告。在在非標(biāo)準(zhǔn)化條件下測量，某些身高數(shù)據(jù)是不準(zhǔn)確的。Ceowne et al.發(fā)現(xiàn)，當(dāng)自己報告身高時有高估的趨勢。另有人發(fā)現(xiàn)，與測量的身高比較，回憶的成年身高是可靠的。報告的身高可能影響了我們的數(shù)據(jù)，但這樣的方法學(xué)的偏差不可能導(dǎo)致我們的結(jié)果。
至今，很少以有研究報告CDGP病人青春期前的生長數(shù)據(jù)。在本研究中我們證明，在6歲時身高百分位數(shù)已經(jīng)低于成年身高。說明CDGP病人的生長障礙在生命早期已經(jīng)開始，因此青春期延遲可能是生命早期開始的生長緩慢模式的一個組分。但是我們看到，在6~12歲期間身高的損失相當(dāng)有限，最多的損失出現(xiàn)在12歲至診斷CDGP的期間，在12歲至達到成年身高期間，生長模式的異質(zhì)性最為明顯。在這個期間雄性激素的缺乏，以及隨后身高增長的延遲，影響了身高生長速度。除了這些內(nèi)分泌因素外，相對較低的靶身高也提示了遺傳的或家族的因素的影響。在絕大多數(shù)的研究中，CDGP男孩的平均靶身高的確低于人群50th百分位數(shù)（表2）。
在CDGP男孩，因為就診時通常較矮，而且可能要使用合成的或性類固醇治療處理，所以提出了對骨齡和生長潛力影響的問題。我們發(fā)現(xiàn)，CDGP男孩的成年身高與他們的靶身高一致。這樣的觀察可能受比利時成年人每10年增加1.2cm的長期趨勢的影響。因為我們使用了類似參考標(biāo)準(zhǔn)計算了靶身高SDS和成年身高SDS，所以沒有考慮這種影響。根據(jù)30年的差距，靶身高的長期趨勢應(yīng)當(dāng)達到了3.6cm（0.55 SDS）。但是這種差異同樣影響了所有的身高數(shù)據(jù)，并不能改變成年身高與靶身高差值個體變異的顯著性。因為與其它研究一樣，我們發(fā)現(xiàn)預(yù)測的成年身高不準(zhǔn)確，導(dǎo)致一定程度的低估，所以沒有使用預(yù)測的成年身高。
因為CDGP男孩的平均成年身高與許多研究中的父母平均身高一致，所以導(dǎo)致了下述看法，即病人成年身高的個體差異主要由靶身高的差異所決定。但是這樣一種認(rèn)識并非來自于事實，因為我們研究病人的成年身高與靶身高之間相關(guān)系數(shù)相對較低（r=0.4），而且與其它研究報告的0.3~0.5的相關(guān)系數(shù)一致。與Zachmann et al. 以前所強調(diào)的一樣，這樣的相關(guān)系數(shù)低于正常人群0.71的相關(guān)系數(shù)。在其它矮身高疾病，例如垂體機能減退或特納綜合征，所報告的相關(guān)系數(shù)在0.6~0.8之間。因此，與正常人群不同，靶身高不是預(yù)測垂體機能減退和特納綜合征病人成年身高的最顯著的因素。在本文中，我們發(fā)現(xiàn)靶身高不能準(zhǔn)確預(yù)測CDGP男孩的成年身高。CDGP男孩成年身高與靶身高之間弱相關(guān)，可能與我們觀察到的成年身高與靶身高之間存在明顯個體差異有關(guān)。Bramswig et al.曾經(jīng)報告過這樣的結(jié)果，CDGP男孩平均成年身高與靶身高類似，個體差值在-12~ +14cm之間對稱分布。這些數(shù)值與Albanese 和Stanhope的報告顯著不同，在78名CDGP男孩中，75名男孩成年身高低于靶身高，提示了這些作者所研究的病人與我們的不同。的確，異質(zhì)性病因可能解釋了為什么某些研究中平均成年身高與平均靶身高相似，而另一些研究則低于靶身高的問題。使用多元回歸分析，Albanese 和Stanhope發(fā)現(xiàn)，診斷CDGP時的身高速度和身體不成比例的程度是成年身高與靶身高差值的顯著預(yù)測因素。雖然我們未研究身體比例，但我們不同的病人定義和特征可能解釋了上述不同的觀察結(jié)果。我們的數(shù)據(jù)強調(diào)，青春期身高趕上生長在導(dǎo)致CDGP男孩靶身高與成年身高差異中的重要性。青春期生長對成年身高的作用的基本機制尚不清楚。
與Rochiccioli et al.的研究一樣，我們的研究證實趕上生長是診斷時骨齡延遲的直接作用，這并不奇怪。我們的研究結(jié)果對CDGP男孩的治療處理有實踐意義。這個結(jié)果提示，最大化青春期生長突增的最佳治療策略可導(dǎo)致成年身高的增加。如表2所說明，僅幾項研究發(fā)表了使用氧雄龍或長效睪酮酯治療后的數(shù)據(jù)。總體來看，治療與未治療病人的成年身高無顯著性差異。本研究結(jié)果也與這些研究的結(jié)果一樣。使用低劑量類固醇的隨機化研究可進一步闡明對成年身高的可能作用。在這一方面，睪酮透皮吸收藥貼比肌注長效睪酮酯更接近生理性。
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