體質(zhì)性生長發(fā)育延遲兒童 青春期前的胰島素敏感性增強(qiáng)
Dyanne A. Wilson, MBChB, DCH, FRACP, Paul L. Hofman, BHB, MBChB, DipObs, FRACP, Harriet L. Miles, BM, BS, MRCPCH, Tim A. Sato, BSc, Nathalie E. Billett, BHSc, PGDip, Elizabeth M. Robinson, BSc, and Wayne S. Cutfield, BHB, MBChB, DCH, FRACP, MD
摘要
目的：檢驗(yàn)體質(zhì)性生長和發(fā)育（constitutional delay of growth and development, CDGD）延遲的青春期前兒童胰島素敏感性增強(qiáng)，因此胰島素敏感性與青春期晚開始有關(guān)的假設(shè)。
研究設(shè)計(jì)：21名青春期前CDGD兒童和23名青春期前對(duì)照組兒童，在葡萄糖耐受試驗(yàn)中多次采集血樣本，評(píng)價(jià)胰島素的敏感性和胰島素、葡萄糖標(biāo)記物，并進(jìn)行生長學(xué)評(píng)價(jià)。
結(jié)果：CDGD組兒童較對(duì)照組兒童矮、瘦。與對(duì)照組相比，CDGD兒童胰島素敏感性多40%(17.0×10－4分－1/[mU/L]與12.1×10－4 分－1/[mU/L]; P = .0006)，急性胰島素反應(yīng)下降，因此保持正常血糖(216 mU/L與330 mU/L; P = .02)。此外，CDGD兒童有較低的胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3水平(3333 ng/mL與3775 ng/mL; P = .0004)、胰島素樣生長因子-II較低的傾向(794 ng/mL于911 ng/mL; P = .06)。
結(jié)論：CDGD青春期前兒童胰島素敏感性增強(qiáng)，支持了胰島素敏感性與青春期開始有關(guān)的假設(shè)。意味著具有代謝綜合征和惡性腫瘤低風(fēng)險(xiǎn)的優(yōu)點(diǎn)。(J Pediatr 2010;156:308-12).
胰島素敏感性下降與2型糖尿病、代謝性綜合征和惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系已經(jīng)完全確立。與胰島素敏感性對(duì)成年人發(fā)病率和死亡率影響相反，有越來越多的證據(jù)表明胰島素敏感性與青春期開始時(shí)間相關(guān)。兒童期肥胖與胰島素敏感性下降和青春期較早開始相關(guān)，而兒童期營養(yǎng)不足和極端體瘦與胰島素敏感性增強(qiáng)與青春期較晚有關(guān)。小于孕齡兒出生的兒童胰島素敏感性下降，青春期開始稍早。關(guān)于評(píng)估代謝性疾病與身體比例關(guān)系的橫斷和縱斷研究表明，腿長與身高比例較大（提示青春期較晚）胰島素敏感性增強(qiáng)，代謝性綜合征的風(fēng)險(xiǎn)下降。此外，Ibanez et al的干預(yù)研究證明，以甲福明-胰島素敏化劑治療陰毛早現(xiàn)的超重（與胰島素抵抗有關(guān)）女孩，延遲了青春期開始，降低了青春期進(jìn)展速度。
雖然存在胰島素敏感性與青春期開始相關(guān)的有力證據(jù)，但尚無特定探索這種關(guān)系的研究。胰島素敏感性是動(dòng)態(tài)的，青春期中胰島素敏感性明顯下降，使這一期間的評(píng)估產(chǎn)生困難。相反，青春期前數(shù)年中胰島素敏感性相對(duì)穩(wěn)定，并不受性別和年齡的影響。體質(zhì)性生長和發(fā)育延遲兒童是可以研究與青春期開始時(shí)間關(guān)系的特殊健康兒童組。在人群中體質(zhì)性生長和發(fā)育延遲（constitutional delay of growth and development，CDGD)兒童占5~10%，有正常的生長速度，身高矮于遺傳潛力，有延遲的骨齡所確定的生物學(xué)晚熟。這些兒童進(jìn)入青春期較晚，骨齡評(píng)價(jià)中普遍延遲。在本研究中，我們假設(shè)青春期前CDGD兒童的胰島素敏感性增強(qiáng)。
方法
本研究在奧克蘭市醫(yī)院兒科內(nèi)分泌診所評(píng)價(jià)身高的4~10歲兒童中募集受試者。CDGD身高在父母身高中值0.8SDS以下，骨齡延遲1歲以上（Greulich-Pyle圖譜法）。對(duì)照組受試者身高在父母身高中值±0.85SDS之內(nèi)，骨齡正常（在生活年齡1歲之內(nèi)）。對(duì)照組受試者為臨床病人（家族性矮身高）或是年齡和性別相似的同伴。在研究前后最少6個(gè)月內(nèi)，所有兒童有正常的年齡身高和骨齡身高速度（≥25th百分位數(shù)）。在進(jìn)入研究前，所有受試者的甲狀腺功能、肝臟酶、組織轉(zhuǎn)氨酶抗體，以及血液計(jì)數(shù)正常。本研究得到新西蘭奧克蘭倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。所有兒童為健康白人，均處于青春期前（男孩雙側(cè)睪丸體積≤3ml，女孩無乳房發(fā)育），也均無腎上腺功能初現(xiàn)的表現(xiàn)（無陰毛出現(xiàn)、汗腺體味或痤瘡，并有正常的青春期前雄性激素水平）。其它的進(jìn)入研究標(biāo)準(zhǔn)為，體重指數(shù)正常（在年齡、性別的±2SDS之內(nèi)），無胰島細(xì)胞抗體（谷氨酸脫羧酶抗體[antiGAD]和胰島細(xì)胞抗原2抗體[IA2]）以排除1型糖尿病。排除標(biāo)準(zhǔn)包括，慢性疾病表現(xiàn)（包括注意缺陷障礙疾病），使用已知的胰島素敏感性的藥物，有2型糖尿病或代謝綜合征的一級(jí)親屬，通過體外受精懷孕，以及染色體或綜合征診斷的個(gè)體。
此外，排除雙胎妊娠、早產(chǎn)分娩（<37周）以及小于孕齡兒出生的兒童（孕齡出生體重<10th百分位數(shù)）。因?yàn)檫@些疾病與胰島素抵抗有關(guān)。
兒童在整夜禁食后來到醫(yī)院。由父母得到知情同意書，并取得兒童本人的同意。取得臨床病史，包括報(bào)告的父母身高和母親青春期（初潮）開始時(shí)間。進(jìn)行身體檢查，排除慢性疾?。òê诩げ。?，并評(píng)價(jià)青春期狀態(tài)。
進(jìn)行簡(jiǎn)單的人體測(cè)量，使用Harpenden身高計(jì)測(cè)量身高，使用雙足生物電阻抗分析儀測(cè)量體重和身體組成，使用以前得出并在奧克蘭兒童進(jìn)行驗(yàn)證的特定性別、年齡和種族調(diào)整的阻抗公式。使用標(biāo)準(zhǔn)公式計(jì)算體重指數(shù)（BMI）和父母身高中值（MPH）。身高、體重、BMI和MPH轉(zhuǎn)換為標(biāo)準(zhǔn)差分值（SDS）
進(jìn)行多血樣靜脈葡萄糖耐受試驗(yàn)（frequently sampled intravenous glucose tolerance test，F(xiàn)SIGT)。簡(jiǎn)而言之，將靜脈管插入，采集基線血樣測(cè)量禁食葡萄糖和胰島素水平（10分鐘間隔取3次血樣，以補(bǔ)償胰島素的搏動(dòng)）。在0分鐘時(shí)，以25%的葡萄糖（0.3g/kg）處理（30秒內(nèi)），在2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 19分鐘時(shí)取血樣測(cè)量胰島素和葡萄糖。在20分鐘時(shí)給以短效胰島素（0.015U/kg）(30秒內(nèi))，22, 23, 24, 25, 27, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90分鐘時(shí)采集血樣。在處理過程中，采集的血樣放置于冰塊上，完成實(shí)驗(yàn)后立即分離。
使用Bergman極小模型，以葡萄糖和胰島素水平確定胰島素的敏感性（insulin sensitivity，SI）、葡萄糖利用效能（glucose effectiveness，Sg）、急性胰島素反應(yīng)（acute insulin response，AIR）、葡萄糖清除系數(shù)（glucose disposal coefficient，Kg）和處置指數(shù)（disposition index，DI；急性胰島素反應(yīng)與胰島素敏感性的乘積）。
在基線時(shí)搜集其它血樣：測(cè)量胰島素樣生長因子I和II（IGF-I和IGF-II）、IGF結(jié)合蛋白1,2,3（IGFBP-1，IGFBP-2，IGFBP-3）、禁食血脂（總膽固醇，高密度脂蛋白膽固醇HDL、低密度脂蛋白膽固醇LDL，甘油三酯和自由脂肪酸（FFA），瘦素，脂聯(lián)素和白細(xì)胞介素-6，以評(píng)價(jià)其它生長和代謝激素；測(cè)量脫氫表雄酮硫酸鹽（DHEAS）和雄烯二酮，以評(píng)價(jià)腎上腺功能初現(xiàn)的生化標(biāo)志物；以及抗GAD和IA2抗體排除1型糖尿病。
在FSIGT的3個(gè)月之內(nèi)，拍攝左手腕X線片，使用Greulich-Pyle法，由2名評(píng)價(jià)者盲讀得出骨齡。
使用Hitachi 902自動(dòng)分析儀測(cè)量血漿葡萄糖，批間變異系數(shù)為1.8%。使用IMX微粒子酶免疫測(cè)定方法測(cè)定血漿胰島素，批間變異系數(shù)4.9%。使用Hitachi 902自動(dòng)分析儀測(cè)量血漿脂水平，總膽固醇變異系數(shù)= 1.5%, HDL = 1.9%, LDL = 2.5%, 甘油三酯= 1.7%, FFA = 5.3%。使用DSL-10 酶聯(lián)免疫吸收法（ELISA）測(cè)量IGF-I, IGF-II, IGFBPs,和瘦素，批間變異系數(shù)為IGF-I = 4.8%, IGF-II = 5.2%, IGFBP1 = 6.2%, IGFBP2 = 7.2%, IGFBP3 = 8.2%, 瘦素= 4.9%。使用人脂聯(lián)素ELISA法測(cè)量脂聯(lián)素，批間變異系數(shù)6.2%。使用人IL-6 ELISA測(cè)量血清IL-6水平，批間變異系數(shù)為5.7%。使用RSR ELISA藥盒測(cè)量GAD和IA2自身抗體。
使用非配對(duì)t檢驗(yàn)比較2組臨床特征。使用包括已知影響胰島素敏感性因素的回歸模型，分析胰島素和葡萄糖調(diào)節(jié)指標(biāo)以及激素水平的組間差異。對(duì)AIR，處置指數(shù)（DI）和瘦素，使用對(duì)數(shù)變換以更好地滿足正態(tài)分布假設(shè)。使用SAS軟件10版本進(jìn)行所有分析。統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性定義為P<0.05。
結(jié)果
44名兒童完成了本研究， CDGD組21名和對(duì)照組23名兒童。表1為兩組受試者的臨床特征比較。2組兒童的年齡、性別和遺傳身高潛力相似，與CDGD診斷一致，CDGD兒童身高矮于對(duì)照組（絕對(duì)值和相對(duì)于MPH的身高），骨齡延遲。在CDGD組中16名（76%）兒童存在CDGD家族史，而對(duì)照受試者則均無CDGD家族史。雖然對(duì)照組兒童的BMI正常，但CDGD組兒童較瘦(BMI SDS, P = .0002; BIA測(cè)定的體脂百分?jǐn)?shù), P = .03)。此外，CDGD組有較低的出生體重(P = .006)。這些變量可能影響胰島素的敏感性，以及葡萄糖代謝的其他指標(biāo)和IGF-I軸的調(diào)節(jié)。因此，以回歸模型對(duì)BMI、出生體重、性別和年齡進(jìn)行調(diào)整，報(bào)告這些調(diào)整后的數(shù)值。
表2為胰島素和葡萄糖調(diào)節(jié)指標(biāo)。CDGD組青春期前兒童胰島素敏感性較對(duì)照組增加40%(17.0×10－4分-1/[mU/L]與12.1×10-4分-1/[mU/L]; = .0006)。同時(shí)血糖保持正常，急性胰島素反應(yīng)較低(216 mU/L與330 mU/L; P = .02)。2組間葡萄糖利用效率、處置指數(shù)或葡萄糖清除率無顯著性差異。
表3為其它生長因子和代謝標(biāo)志物的比較。CDGD組兒童血清IGFBP-3水平低于對(duì)照組(3333 ng/mL與3775 ng/mL, P = .0004)，也存在血清IGF-II水平較低的趨勢(shì)(794與911 ng/mL, P = .06)。血清IGFBP1, IGFBP2，脂聯(lián)素、血脂或IL-6水平無組間差異。胰島素敏感性與生長因子或代謝標(biāo)志物之間無相關(guān)。但是胰島素分泌（AIR）與瘦素水平相關(guān)（r2=0.25，P<.005）。使用線性回歸分析發(fā)現(xiàn)，CDGD組骨齡延遲程度與胰島素敏感性之間無相關(guān)。
討論
當(dāng)與無骨齡延遲的青春期前兒童相比時(shí)，CDGD兒童有一系列代謝和身體方面的差異。這些差異包括了胰島素敏感性的增加。胰島素敏感性的增加與胰島素分泌減少相關(guān)聯(lián)，因此維持了正常的血糖。盡管CDGD組體瘦，但這些差異并不能歸因于組間身體組成的差異，因?yàn)槲覀冏隽顺浞值恼{(diào)整。導(dǎo)致CDGD組兒童胰島素敏感性增加的急性機(jī)制尚未被闡明。在CDGD組，直接影響胰島素敏感性的可能候選因素?zé)o差異，例如脂聯(lián)素和IL-6。
CDGD組兒童胰島素敏感性增加提示了該組個(gè)體長期的生物學(xué)有利因素。與許多證明胰島素敏感性下降與代謝綜合征疾病相關(guān)的組群研究不同，胰島素敏感性增加與更加長壽，成年2型糖尿病、高血壓和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)減小相關(guān)。Paolisso et al將一組百歲老人與健康成年人（75~100歲）進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)百歲老人的胰島素敏感性增加。而且，健康的百歲老人有低水平的IGFBP-3，2型糖尿病的發(fā)病率極低。尚無研究檢驗(yàn)CDGD與長壽之間關(guān)系，我們也未檢驗(yàn)胰島素敏感性增加的時(shí)間軌跡，以及CDGD個(gè)體成年期胰島素敏感性增加的持續(xù)存在。但是，橫斷與縱斷的研究提示了胰島素敏感性與青春期時(shí)間之間的關(guān)系，身體比例對(duì)代謝性疾病影響的研究證明了腿長（腿長/身高比值較大）的成年人BMI和脂肪減少，胰島素敏感性增加，2性糖尿病和心血管疾病發(fā)病率下降。兒童期和青春期骨骼生長的研究表明，青春期開始晚個(gè)體的腿相對(duì)較長，而青春期開始早的個(gè)體腿的比例較短。青春期前肢體生長相對(duì)大于脊柱生長，可能解釋了青春期延遲個(gè)體的腿較長。根據(jù)這些研究來推斷，青春期開始晚的個(gè)體可能胰島素敏感性增加，代謝綜合征疾病的發(fā)生率降低。
人類青春期開始與進(jìn)展時(shí)間尚未充分了解，但依賴于多種因素，包括遺傳可變性、能量平衡、腦結(jié)構(gòu)和多種神經(jīng)內(nèi)分泌通路，以及激素水平。我們的結(jié)果提出，胰島素敏感性與青春期開始時(shí)間相關(guān)，但機(jī)制尚不清楚。動(dòng)物研究證明，與胰島素敏感性增加相一致的低胰島素水平（通過下丘腦神經(jīng)元回路）抑制促性腺激素釋放激素和垂體-性腺軸的活性。此外，在下丘腦、腎上腺和性腺中發(fā)現(xiàn)了胰島素受體，因此，胰島素在多位點(diǎn)上對(duì)生殖軸產(chǎn)生直接或間接影響是非?？赡艿摹Ｗ罱l(fā)現(xiàn)，吻肽-GPR54受體通路是GnRH促性腺激素軸的強(qiáng)力刺激物，這個(gè)通路對(duì)于青春期和生殖力的開始和維持具有整合作用。而且動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，低胰島素水平降低吻肽的表達(dá)。但有待進(jìn)一步探索這個(gè)通路在嬰兒期的調(diào)節(jié)，以及胰島素和胰島素敏感性對(duì)吻肽神經(jīng)元生長和青春期調(diào)節(jié)的影響。
瘦素是一種已知的青春期開始和保持的允許因素，吻肽神經(jīng)元表達(dá)瘦素受體。相對(duì)缺乏瘦素（瘦素基因或瘦素受體突變）的人類和動(dòng)物有促性腺激素分泌不足性腺功能減退（hypogonadotropic hypogonadism），通過外源性瘦素處理可逆轉(zhuǎn)瘦素缺乏。雖然當(dāng)以體脂調(diào)整（通過BMI）后組間瘦素水平無差異，與以前的體脂與瘦素水平直接相關(guān)的研究一致，但是本研究證明較低水平的瘦素與AIR的降低相關(guān)(r2 = 0.25, P < .005)。因此，CDGD組低水平瘦素與AIR降低的相關(guān)可部分地由青春期晚來解釋。
CDGD兒童較對(duì)照組瘦許多。除了BMI SDS較低外，身體組成評(píng)價(jià)表明CDGD組兒童的瘦體重和脂肪量均下降，主要的是脂肪量的減少。Han et al使用雙能X線吸收法比較了CDGD男孩與身高匹配的對(duì)照組，發(fā)現(xiàn)瘦體重相同而脂肪量很低。使用BMI修正脂肪量的影響，掩蓋了組間實(shí)際激素的差異。當(dāng)查看原始數(shù)據(jù)時(shí)，CDGD組有顯著低的血清IGF-I, IGF-II, IGFBP1, IGFBP3和瘦素水平(P < .05)，這提示CDGD兒童具有獨(dú)特的表型。
遺傳是這些差異的原因。這是非?？赡艿?，因?yàn)槠毡榇嬖贑DGD家族史。只有青春期開始才可能嚴(yán)格確定CDGD。在本研究中，我們采用骨齡來估價(jià)青春期前兒童的青春期開始，可能產(chǎn)生了一定的誤差。雖然在某些情況下，例如小于孕齡兒出生的兒童，骨齡與青春期可能不同步，但在本研究中排除了這樣的兒童。在其它方面健康的兒童，以骨齡評(píng)價(jià)的生物成熟度與青春期開始存在良好的相關(guān)。青春期中胰島素敏感性的評(píng)價(jià)也不是容易的，因?yàn)榧词乖谇啻浩诔跗谝葝u素敏感性也顯著的下降。青春期中的胰島素敏感性的變化具有器官特異性，僅影響葡萄糖代謝，并不引起脂和蛋白質(zhì)代謝的變化。胰島素敏感性的下降是青春期發(fā)育的關(guān)鍵。胰島素抵抗導(dǎo)致代償性胰島素過多血癥，增加自由IGF-I，增強(qiáng)蛋白代謝和生長。胰島素抵抗也增強(qiáng)了生長激素的作用，促進(jìn)生長。
本研究證實(shí)，青春期前CDGD兒童的胰島素敏感性顯著增加，支持了胰島素敏感性與青春期時(shí)間相關(guān)的假設(shè)。這些代謝性差異提示，這些兒童具有生物學(xué)有利因素，降低了成年期發(fā)生代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，也降低了惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，并可能更加長壽。但尚需進(jìn)一步的研究，以確定成年期胰島素敏感性水平是否一致。
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