Maes M,Vandeweghe M, Du Caiu M,Ernould C, Bourguig non JP, Massa G.

Department of Pediatrics, University of Leuven,Belgium.

（所有作者為歐州兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)成員）

摘要 

目的：生長(zhǎng)激素治療增加正常矮身高兒童成年身高的益處可能被治療開(kāi)始前使用的預(yù)測(cè)方法的準(zhǔn)確性和精確性所掩蓋。本文的目的為評(píng)價(jià)三種預(yù)測(cè)方法：Bayley-Pinneau （BP）, Roche-Wainer-Thissen （RWT）法和Tanner-Whitehouse Mark II法（TW2），通過(guò)分析預(yù)測(cè)成年身高低的青春期前兒童不同參數(shù)的關(guān)系，改進(jìn)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性和精確性。

研究設(shè)計(jì)：通過(guò)將62名13.7 +/- 0.9歲男孩和28名12.1 +/- 0.9歲女孩預(yù)測(cè)的成年身高與分別在20.7 +/- 2.6歲和18.8 +/- 2.8歲的成年身高比較，回顧性評(píng)估預(yù)測(cè)方法的準(zhǔn)確性和精確性。

結(jié)果：在預(yù)測(cè)時(shí)，男、女孩年齡的身高分別為-2.07 +/- 0.68 SDS和-2.15 +/- 0.6 SDS。測(cè)量的成年身高顯著低于靶身高（男孩：165.1 +/- 5.1cm與169.4 +/- 4.8cm， p < 0.001；女孩：153.1 +/- 3.9cm與156.3 +/- 5.0cm ，p = 0.001）。對(duì)于男孩，B-P法最準(zhǔn)確，也是最方便的方法，預(yù)測(cè)的成年身高164.7 +/- 5.0cm，低估了0.4 +/- 3.5cm。對(duì)于女孩，TW2方法最準(zhǔn)確，預(yù)測(cè)的成年身高152.4 +/- 3.7cm，低估了0.7 +/- 3.5cm。不同方法之間預(yù)測(cè)的精確性無(wú)重要差異。使用男孩在預(yù)測(cè)時(shí)的骨齡延遲和女孩在預(yù)測(cè)時(shí)的生活年齡修正因子改善了成年身高預(yù)測(cè)方法的準(zhǔn)確性。

結(jié)論：在評(píng)價(jià)GH治療增加正常矮身高兒童成年身高的可能性中，使用男孩B-P法和女孩TW2法修正因子是有價(jià)值的。Horm Res, 1997, 48(4) : 184-190.

關(guān)鍵詞：正常矮身高，成年身高預(yù)測(cè)，生長(zhǎng)激素治療

前言

因?yàn)橛辛酥亟MDNA技術(shù)，人生長(zhǎng)激素（GH）的補(bǔ)充已經(jīng)不受限制了，所以，研究者對(duì)GH分泌正常的正常矮身高兒童使用GH產(chǎn)生了興趣。至今，在這樣的矮身高兒童已經(jīng)證明GH治療后改善了短期生長(zhǎng)。為了評(píng)價(jià)對(duì)正常矮身高兒童的GH治療是否增加成年身高，研究者使用開(kāi)始治療時(shí)預(yù)測(cè)的成年身高與測(cè)定的最終身高的比較，不考慮預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性和精確性可能使GH增加正常矮身高兒童成年身高的可能性模糊不清，并可能得到GH治療長(zhǎng)期效果不一致的解釋?zhuān)丛黾恿顺赡晟砀摺Ｒ虼吮疚牡哪康氖?，在一組預(yù)測(cè)成年身高較差的兒童樣本，評(píng)價(jià)三種身高預(yù)測(cè)方法的準(zhǔn)確性和精確性：Bayley Pinneau(BP)法、Roche-Wainer-Thissen(RWT)和Tanner-Whitehouse Mark II方法。此外，我們分析了使用預(yù)測(cè)時(shí)的兒童不同參數(shù)修正不同預(yù)測(cè)方法準(zhǔn)確性和精確性而改善成年身高預(yù)測(cè)的可能性，并因而得到修正預(yù)測(cè)方法準(zhǔn)確性和精確性的公式，我們建議使用這些公式來(lái)評(píng)價(jià)GH治療對(duì)正常矮身高兒童成年身高的效果。

病人與方法

分析1977年12月和1986年12月間4所大學(xué)中心門(mén)診有矮的預(yù)測(cè)成年身高的醫(yī)學(xué)檔案。第一次評(píng)價(jià)時(shí)滿(mǎn)足下列標(biāo)準(zhǔn)的兒童進(jìn)入本研究：（1）BP法預(yù)測(cè)的成年身高低于英國(guó)標(biāo)準(zhǔn)25th百分位數(shù)；（2）Greulich-Pyle（GP）法骨齡在女9~12歲，男1~14歲之間；（3）無(wú)慢性疾病、子宮內(nèi)生長(zhǎng)延遲、骨發(fā)育不良、染色體異常或內(nèi)分泌疾病的臨床和生長(zhǎng)學(xué)、生物學(xué)表現(xiàn)。在預(yù)測(cè)時(shí)67%的兒童身高等于或低于3rd百分位數(shù)。

根據(jù)下列標(biāo)準(zhǔn)，排除有生長(zhǎng)和青春期延遲表現(xiàn)的兒童：青春期發(fā)育分級(jí)低于Tanner標(biāo)準(zhǔn)3rd百分位數(shù)和/或骨齡延遲（GP骨齡減生活年齡）≥3歲。在追蹤時(shí)，病人已經(jīng)達(dá)到最終身高，上1年生長(zhǎng)不足1.5cm和/或達(dá)到（接近）成年骨齡（達(dá)到成年身高的≥99%）。成年身高測(cè)量時(shí)的生活年齡為男20.7±2.6歲（范圍17~27歲）、女18.8±2.6歲（范圍15~27歲）

144名兒童滿(mǎn)足上述進(jìn)入標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)信件與這些兒童進(jìn)行聯(lián)系，然后通過(guò)電話(huà)聯(lián)系?？傆?jì)96名受試者參加了評(píng)價(jià)。最后，在研究中包括達(dá)到最終身高的62名男孩和28名女孩。所有受試者都完成了青春期發(fā)育，其中，在追蹤中丟失了48名受試者，大部分為信件或電話(huà)未聯(lián)系到：10封信因家庭搬遷而退回信件，4名拒絕參加追蹤研究。與研究組比較，總數(shù)1/3的無(wú)反響者的生活年齡、骨齡或骨齡延遲、靶身高、青春期發(fā)育分期或預(yù)測(cè)的成年身高無(wú)顯著性差異。

使用固定的Harpenden身高計(jì)測(cè)量身高，精確到0.1cm，受試者穿少量衣服測(cè)量，精確到0.1kg。由同一名評(píng)價(jià)者使用GP法和TW2-RUS方法評(píng)價(jià)骨齡。使用BP法、TW2法和RWT法預(yù)測(cè)成年身高。計(jì)算59名男孩 27名女孩的父母身高計(jì)算父母身高中值，男女兒童靶身高定義為父母身高中值±6.5cm（男、女）。使用最近定義的家族性的矮身高標(biāo)準(zhǔn)，59.3%男孩和55.6%的女孩分類(lèi)為家族性矮身高。

使用Tanner標(biāo)準(zhǔn)，以公式：SDS=（x- x_i）/SD計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)差分值或Z分值，X為實(shí)際測(cè)量值，x_i和SD為年齡組數(shù)值平均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差。方法的準(zhǔn)確性和精確性定義為預(yù)測(cè)成年身高與測(cè)量的成年身高之差。因此，負(fù)值說(shuō)明低估了成年身高，正值為高估。方法的精確性定義為準(zhǔn)確性的標(biāo)準(zhǔn)差，為每種預(yù)測(cè)方法準(zhǔn)確性的范圍。結(jié)果表示為平均數(shù)和SD。使用配對(duì)t經(jīng)驗(yàn)比較最終身高和靶身高。使用SPSS 6.1版統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，以F≥3.84進(jìn)入值和概率≤0.05進(jìn)行雙變量線性回歸和多變量線性分析。以雙尾P值≤0.05為顯著性水平。

結(jié)果

在最初檢測(cè)中，平均生活年齡為男13.7歲（范圍（11.7~15.3歲）、女12.1歲（范圍10.5~13.5歲）（表1）。大部分男孩（80.6%）和女孩（60.7%）出現(xiàn)了青春期發(fā)育征兆。TW2骨齡與生活年齡的差值為0.4~0.5歲，但使用GP骨齡時(shí)差值為1~1.5歲。15名男孩（24.2%）和8名女孩（18.6%）的骨齡延遲（GP骨齡）≥2歲。年齡的身高平均為男-2.07SDS、女-2.15SDS，顯著低于各自的靶身高（-0.80SDS和-0.99SDS）（表2）。

測(cè)量的成年身高顯著低于靶身高，平均差值分別為男-4.1±5.4cm（n=59, P<0.001）、女-3.4±4.9(n=27, P<0.001)（表2）。較大比例的男孩（45.2%）成年身高低于165cm（~10^th百分位數(shù)），64.3%的女孩成年身高低于155cm（~10^th百分位數(shù)）。最初檢測(cè)中，年齡的身高SDS低估了成年身高30%，使用TW2-RUS骨齡的身高SDS也低估了成年身高。相反使用GP骨齡的身高SDS高估成年身高，男高估0.36±0.51SDS、女高估0.62±0.43SDS（表2），分別相當(dāng)于2.4cm（男平均數(shù)）和3.7cm（女平均數(shù)）。

 每種方法預(yù)測(cè)的男女成年身高與測(cè)量的成年身高高度顯著相關(guān)（表3），使用BP法預(yù)測(cè)成年身高的相關(guān)系數(shù)最高。

在男孩，預(yù)測(cè)最準(zhǔn)確的方法是RWT法和GP法，BP法低估了最終身高，而RWT法高估了最終身高（表2）。TW2法平均低估了成年身高2.5±3.5cm。以SD和準(zhǔn)確性范圍說(shuō)明的3種方法的精確性相似：BP法，3.5和-7.8~+7.9cm；RWT法, 3.5和-7.2~+8.7cm；TW2，3.45和-9.3~+4.3cm。

為了確定預(yù)測(cè)時(shí)變量與不同預(yù)測(cè)方法準(zhǔn)確性之間的相關(guān)，計(jì)算每種方法準(zhǔn)確性與下列變量之間的雙變量線性回歸：生活年齡、骨齡、骨齡延遲、年齡的身高SDS、骨齡的身高SDS、靶身高SDS。表4為男孩顯著性相關(guān)系數(shù)。

TW2預(yù)測(cè)方法的相關(guān)系數(shù)均無(wú)顯著性。BP法準(zhǔn)確性與開(kāi)始檢查時(shí)骨齡延遲之間的相關(guān)系數(shù)最高（表4，圖1）。使用多元回歸未改善預(yù)測(cè)誤差（數(shù)據(jù)未列出）。

在女孩，TW2法最為準(zhǔn)確，低估最終身高0.7±3.5cm（表2）。RWT方法高估4.4cm，BP法平均低估成年身高2.8cm。BP法的精確性稍好（SD：2.6，范圍 -9.6~+1.6cm），然后是RWT法（SD：2.9，范圍 -1.3~10.4cm）和TW2法（SD：3.5，范圍 -7.8~5.4cm）。每種方法準(zhǔn)確性與初始檢測(cè)變量之間的雙變量線性相關(guān)中，僅TW2預(yù)測(cè)法的相關(guān)系數(shù)具有顯著性。

生活年齡有最高的相關(guān)系數(shù)（表5，圖2）。多元線性回歸分析未改善預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性（數(shù)據(jù)未列出）。

討論

有幾項(xiàng)研究報(bào)告了GH治療對(duì)有正常GH分泌的家族性矮身高兒童生長(zhǎng)的影響。評(píng)價(jià)這種治療對(duì)最終身高的影響，依據(jù)于治療前預(yù)測(cè)的成年身高與治療結(jié)束時(shí)達(dá)到的成年身高之間的差值。這樣做，就假設(shè)了成年身高預(yù)測(cè)方法有足夠的準(zhǔn)確性和精確性，并不會(huì)掩蓋GH治療的最終效果。最近也發(fā)表了幾項(xiàng)評(píng)價(jià)不同預(yù)測(cè)方法的研究，但幾乎完全集中于體質(zhì)性生長(zhǎng)和青春期延遲的矮身高兒童。在本研究中，大部分兒童的父母身高較矮，無(wú)顯著骨齡延遲，提示矮身高為家族性的，而無(wú)明顯的體質(zhì)性成分。表6為現(xiàn)有文獻(xiàn)中以及本文中不同成年身高預(yù)測(cè)方法準(zhǔn)確性。

根據(jù)我們男孩的數(shù)據(jù)，BP和RWT方法似乎是最準(zhǔn)確的方法，而TW2方法傾向于過(guò)低預(yù)測(cè)最終身高。除了Crowne et al.和Josse etal.報(bào)告的數(shù)據(jù)-后者僅包括了很少的兒童樣本外，使用TW2方法都低估體質(zhì)性生長(zhǎng)和長(zhǎng)期延遲男孩的最終身高。過(guò)低預(yù)測(cè)數(shù)值由HOLL et al.的3cm至Willig et al.報(bào)告的6cm最大值。這些數(shù)值大于我們使用相同方法對(duì)骨齡無(wú)明顯延遲男孩的預(yù)測(cè)。但是在這方面，我們應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到TW2方法預(yù)測(cè)過(guò)低與青春期突增開(kāi)始年齡和強(qiáng)度有關(guān)。因此，文獻(xiàn)所報(bào)告不同數(shù)值可能與青春期生長(zhǎng)突增開(kāi)始事件不同和/或青春期生長(zhǎng)加速程度有關(guān)。不同研究中身高預(yù)測(cè)時(shí)處于青春期的兒童比例的差異可能也解釋了所報(bào)告的預(yù)測(cè)方法的準(zhǔn)確性和精確性。

在我們的研究中，如同Biethen et al.在17名骨齡延遲很少或無(wú)延遲男孩的報(bào)告，使用BP方法存在低估成年身高的趨勢(shì)。另一方面，對(duì)骨齡相當(dāng)延遲男孩的研究中則高估最終身高，高估程度由僅0.2cm至3cm以上。這些差異與我們所觀察到的BP法準(zhǔn)確性與預(yù)測(cè)時(shí)骨齡延遲之間負(fù)相關(guān)非常符合，即骨齡延遲越大，BP方法越趨向于高估成年身高。

以SDs和準(zhǔn)確性范圍評(píng)估的三種方法的精確性相同。當(dāng)使用預(yù)測(cè)時(shí)的骨齡延遲修正時(shí)，可以改善BP方法的準(zhǔn)確性或誤差，因此，在與測(cè)量的成年身高比較前，可以使用骨齡延遲作為預(yù)測(cè)成年身高的修正因子。

我們對(duì)女孩的研究數(shù)據(jù)提示，最準(zhǔn)確的方法是TW2，僅稍低地預(yù)測(cè)了最終身高。Bramswig et al.在體質(zhì)性延遲和家族性的矮身高亞組女孩的研究中，也發(fā)現(xiàn)了預(yù)測(cè)過(guò)低現(xiàn)象。而Joss et al.的觀察則相反，但其研究的樣本很小。因?yàn)門(mén)W2方法的準(zhǔn)確性與預(yù)測(cè)時(shí)生活年齡負(fù)相關(guān)，所以這個(gè)變量的差異可能解釋了所觀察結(jié)果的分歧。在我們的研究中，三種方法之間的精確性無(wú)重大差異。因?yàn)門(mén)W2方法準(zhǔn)確性與預(yù)測(cè)時(shí)生活年齡顯著負(fù)相關(guān)，所以我們提出，在與成年身高比較前，應(yīng)當(dāng)使用這2變量之間的歸回方程得出因子修正TW2法預(yù)測(cè)的成年身高。

本文報(bào)告的BP法的低估和RWT方法高估成年身高與其他研究相一致。然而，本文女孩有限的數(shù)量必然要謹(jǐn)慎提出肯定的結(jié)論。此外，將我們提出的改善男女兒童最終身高預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性的修正因子推廣到更低年齡的正常矮身高兒童，尚待進(jìn)一步的研究。

在男孩使用BP法和女孩使用TW2法預(yù)測(cè)成年身高，我們有了評(píng)價(jià)GH治療促進(jìn)正常矮身高兒童生長(zhǎng)的可靠方法。但是，個(gè)體的置信區(qū)間仍然較大，意味著應(yīng)當(dāng)進(jìn)行大樣本治療兒童的研究。因此，也必須增加與治療受試者密切匹配的未治療的對(duì)照受試者，以修正正常矮身高兒童促進(jìn)生長(zhǎng)的效果。

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