B Rikken, J M Wit

Bureau of the Dutch Growth Foundation/Dutch Growth Hormone Working Group and Department of Paediatrics, Division of Endocrinology Wilhehmina Children's Hospital, P0 Box 18009, 3501 CA Utrecht, The Netherlands 

摘要：

為以年齡和性別修正身高速度，使用正常人群身高速度平均數(shù)和SD計(jì)算SD分值。但是，目前的方法不適合于青春期出現(xiàn)年齡范圍內(nèi)的青春期前兒童，因?yàn)閰⒖紭?biāo)準(zhǔn)人群年齡組是以青春期前/青春期人群混合組成。使用嬰兒期-兒童期-青春期數(shù)學(xué)模型（ICP）可以由總生長曲線中分離出青春期組分。根據(jù)瑞典的縱斷生長研究，采用ICP模型，在男孩至15.5歲、女孩至13.5歲，以12個(gè)月的間隔構(gòu)建了新的青春期前兒童身高速度參考曲線。(Arch Dis Child, 1992, 67:1277-80)

在生長疾病的評價(jià)中，生長速度是識別生長異常、判斷治療干涉作用的主要參數(shù)之一。當(dāng)在分析病人時(shí)，身高速度通常以SDS表示，以消除年齡和性別的影響。但是，在青春期開始年齡后仍然處于青春期前的兒童身高速度SDS的應(yīng)用存在嚴(yán)重的方法學(xué)問題。這時(shí)的參考標(biāo)準(zhǔn)人群由青春期前和青春期中的兒童混合組成，因此整組的平均身高速度不代表青春期前兒童的平均數(shù)，這樣也引起非正態(tài)分布。因此，所報(bào)告的青春期前兒童的平均數(shù)和SD僅至8.75歲（男）和6.75歲（女）。

為了擴(kuò)展年齡范圍，最好的解決辦法是測量相對晚熟的健康青春期前兒童大樣本的身高。但是，沒有這樣的數(shù)據(jù)資料。為了克服這個(gè)問題，英國的研究中，使用全組群的50th百分位數(shù)作為平均數(shù)，取生長結(jié)束前的SD（與青春期前末期的SD相同）假設(shè)為固定的SD。但是，混合的青春期前/青春期參考人群高估了青春期前兒童的平均身高速度。另外，也包括我們自己，假設(shè)人群骨齡的平均身高速度與生活年齡身高速度相等，以骨齡代替生活年齡使用骨齡的身高速度SD分值。在理論上，對于骨骼成熟一般的健康兒童來說，這個(gè)假設(shè)貌似合理，但對于骨齡極端延遲和提前的兒童來說就未必如此。例如骨齡延遲的兒童，骨齡身高速度SDS低于生活年齡的身高速度SDS，因?yàn)樯砀咚俣惹€的斜率向下。而且，目前還沒有骨齡身高速度SD分值的數(shù)據(jù)資料。

本文報(bào)告一種制定青春期前的健康兒童全部生長期身高速度參考標(biāo)準(zhǔn)的新方法。

方法

    我們采用嬰兒期-兒童期-青春期（ICP）模型作為基本模型。使用這個(gè)模型的原因是，它可以將總生長曲線分為青春期前和青春期部分。但是，使用ICP模型作為身高速度參考標(biāo)準(zhǔn)模型有兩項(xiàng)缺點(diǎn)。首先，青春期前生長曲線由兩部分組成（嬰兒期和兒童期），兒童期組分可能由6~12個(gè)月年齡開始，平均9個(gè)月。由于突然引進(jìn)兒童期組分，在9個(gè)月時(shí)平均身高速度迅速增加，對于該組分在平均年齡上開始的個(gè)體可能是真實(shí)的，但是對于整體參考人群來說不是這樣。第二，0~2歲，身高速度平均數(shù)和SD是以3個(gè)月和6個(gè)月間隔，此后以12個(gè)月的間隔，而SD與間隔的長度負(fù)相關(guān)。

      我們使用瑞典的縱向生長研究數(shù)據(jù)，采用ICP模型來修正這些問題。使用瑞典生長研究的原因?yàn)?，該研究依?jù)于相對大的樣本，1960s年代瑞典兒童的生長模式類似于當(dāng)前許多北歐和北美人群在0.5~3.0歲之間內(nèi)插二次多項(xiàng)式，由嬰兒期平滑過渡到兒童期組分。這個(gè)多項(xiàng)式符合下列要求：

l  在t=0.50歲時(shí)，與嬰兒期準(zhǔn)確連接

l  在t=1.75歲時(shí)，與瑞典人群身高速度相等

l  在t=3.00歲時(shí)，應(yīng)當(dāng)與嬰兒期+兒童期的結(jié)合組分連接。

通過再次計(jì)算第1和第2年全年SD解決第二個(gè)問題。使用這些數(shù)據(jù)和其它瑞典青春期前SD數(shù)據(jù)（男孩<10歲，女孩<8歲），在原有ICP模型基礎(chǔ)上我們構(gòu)建了最優(yōu)擬合曲線，即指數(shù)曲線（a+e(-bt+c)）。因?yàn)闆]有參考人群某些兒童進(jìn)入青春期數(shù)年內(nèi)的青春期前兒童的SD數(shù)據(jù)，所以我們外推男10歲和女8歲后的SD，取男15.5歲和女13.5歲為上限，因?yàn)榍啻浩谇捌诔^這個(gè)上限即為非生理性的。使用計(jì)算機(jī)專用程序計(jì)算曲線參數(shù)。

結(jié)果

表1列出了0.5~3.0歲平均身高速度公式（在嬰兒期與兒童期之間內(nèi)插），和3歲以上年齡的兒童期組分。圖1為由原始ICP模型和內(nèi)插多項(xiàng)式構(gòu)成的男孩平均身高速度曲線。圖2為男孩模型與瑞典和英國參考標(biāo)準(zhǔn)，以及與美國晚成熟者參考標(biāo)準(zhǔn)的比較。

表2列出了不同年齡SD公式。圖3為根據(jù)我們模型計(jì)算的SD與瑞典和英國數(shù)據(jù)的比較。表3列出了所有青春期前階段的平均數(shù)與SD數(shù)值。

討論

身高速度普遍作為評價(jià)生長和生長干涉的敏感的短期參數(shù)。生長激素缺乏診斷標(biāo)準(zhǔn)之一是身高速度小于25th百分位數(shù)。雖然在一段時(shí)期內(nèi)身高速度不太穩(wěn)定，但普遍認(rèn)為身高速度的正向變化是對促進(jìn)生長治療的良好反應(yīng)。

在對青春期前寬大年齡范圍兒童的生長研究中，因?yàn)槟挲g的混淆影響，以及一定程度上的性別影響，不適合使用以cm/yr表示的身高速度?？朔@一問題的通常方法是使用縱向生長研究的SD分值，但只能應(yīng)用于低年齡兒童。此后，兒童在不同年齡上開始青春期生長突增出現(xiàn)兩方面的復(fù)雜情況：第一，目前沒有僅由青春期前兒童組成的參考人群；第二，青春期開始時(shí)間的可變性以及青春期身高速度的很大變化破壞了高斯（正態(tài)）分布。因?yàn)槟壳翱朔@一問題的方法欠缺，所以，我們尋求一種較好的方法。

ICP模型是由三個(gè)公式構(gòu)成，是描述總身高生長的數(shù)學(xué)模型。其假設(shè)為，第1和第2組分存在不同的調(diào)節(jié)模式，嬰兒期組分不依賴于生長激素。根據(jù)我們以及其它觀察研究，這是不可能的。因此，我們認(rèn)為，由生物學(xué)來說，沒有理由放棄嬰兒期和兒童期之間過渡的平滑。然而，青春期生長突增在其它因素的影響之下，尤其是性類固醇，則沒有什么疑問。

與第一次報(bào)告瑞典的縱向研究和根據(jù)ICP模型的描述數(shù)據(jù)不同，我們決定僅使用1~24個(gè)月每年間隔的生長速度數(shù)據(jù)。這樣做雖然減小了SD的大?。ㄩg隔時(shí)間短，SD更大），但對于平均身高速度無大影響。這就意味著，我們的模型僅可應(yīng)用于以12個(gè)月間隔測量的速度?？赡苡腥藭f，嬰兒期生長速度很高，變化迅速，以1年間隔計(jì)算的速度作為生長的參數(shù)太不敏感了。然而，在嬰兒期使用更短間隔會必然會出現(xiàn)選擇到整年年齡的兩難境地。這顯然將引起年齡SD分值曲線的中斷。

與原ICP模型不同的是，通過在下半年插入多項(xiàng)式來平滑身高速度曲線。這種平滑方法是必要的，因?yàn)閮蓚€(gè)原因：第一，在全部生長期中使用每年的生長速度意味著，Karlberg所觀察到的6~12個(gè)月期間突然加速現(xiàn)象隨之消失。第二，平均身高速度曲線出現(xiàn)銳角將導(dǎo)致SD分值計(jì)算中方法學(xué)的人為結(jié)果。

即使以短于1年的間隔測量時(shí)，在普遍應(yīng)用中也要將身高速度轉(zhuǎn)換為cm/yr。問題是，這樣的生長速度是否能夠轉(zhuǎn)換為SD分值，如果可以，那么應(yīng)當(dāng)使用什么參考標(biāo)準(zhǔn)。這里應(yīng)強(qiáng)調(diào)指出，由于相對大的測量誤差，比較不等間隔測量的速度在理論上是錯(cuò)誤的?？墒牵跊]有每年速度的情況下，應(yīng)當(dāng)使用比我們模型較大的SD來計(jì)算SD分值，瑞典研究研究者已經(jīng)提出了生命第1年內(nèi)2個(gè)月和3個(gè)月間隔的SD值，第2年以6個(gè)月間隔的SD，如圖3所說明。然而，還沒有不同年齡上不同間隔的SD大小的確切數(shù)據(jù)，這就增大了短期內(nèi)SD分值的不可靠性。

雖然我們的模型不存在其它替代方法的許多缺點(diǎn)，但應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)提出，因?yàn)榍啻浩谇暗钠骄鶖?shù)和SD是通過外推而獲得，所以作為參考標(biāo)準(zhǔn)，這個(gè)模型依據(jù)于未經(jīng)證明的假設(shè)。為了檢驗(yàn)我們模型的可靠性，需要晚成熟青少年的大樣本數(shù)據(jù)，但這樣的樣本至今還難以得到。

評論

生長與青春期密切相關(guān)，在青春期年齡范圍內(nèi)難以將二者分開。有幾種因素影響青春期的生長。正常兒童在不同的年齡進(jìn)入青春期，女孩由9.0~13.5歲，男孩由9.5~14.0歲。男女青少年也以不同的速度通過青春期，最快的女孩18個(gè)月，而最慢的男孩則需要5年。在年齡較小的兒童（女孩8歲以下，男孩9歲以下），已經(jīng)廣泛使用SD分值，將個(gè)體兒童身高與相同生活年齡的正常兒童相比較。與低年齡兒童的生長不同，青春期數(shù)年內(nèi)將全人群生長標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用于個(gè)體的意義不大；這依賴于個(gè)體青少年的青春期狀態(tài)。因此青春期中，相同性成熟狀態(tài)兒童生長速度的比較，比相同生活年齡更適合。

臨床醫(yī)生經(jīng)常遇到兒童青春期晚的問題，并試圖通過對正常的感受經(jīng)驗(yàn)將生長速度與生活年齡聯(lián)系起來：是生長異常還是青春期異常的問題？為了減少不適當(dāng)?shù)膬?nèi)分泌調(diào)查數(shù)量，并將生長激素的使用僅限于可能獲益的兒童，需要做這種重要的區(qū)分，在臨床中特別有實(shí)用價(jià)值，因?yàn)樗械纳L激素分泌檢驗(yàn)難以解釋青春期前男女兒童以及青春期初期男孩的生長減速。作者報(bào)告的數(shù)據(jù)提供了全部青春期前的生長標(biāo)準(zhǔn)，可以計(jì)算有意義的身高SDS分值，盡管許多兒童性成熟落后于同齡組。兒科內(nèi)分泌醫(yī)生經(jīng)常以類似于圖1和圖2的方式，推測無青春期兒童的正常生長速度。然而，Rikken 和 Wit已經(jīng)將其量化，為確定在無青春期發(fā)育情況下生長是否異常的身高SDS分值的數(shù)據(jù)前進(jìn)了一步。