Maki Fukami, Nobutake Matsuo¹, Tomonobu Hasegawa1, 

Seiji Sato²and Tsutomu Ogata

Department of Endocrinology and Metabolism, National Research Institute for Child Health and Development, Tokyo, Japan; ¹Department of Pediatrics, Keio University School of Medicine, Tokyo, Japan and ² Department of Pediatrics, Saitama Municipal Hospital, Saitama, Japan.

摘要 目的：報(bào)告SHOX單倍體不足和卵巢功能正常的生長(zhǎng)學(xué)數(shù)據(jù)。

設(shè)計(jì)：1名14歲9個(gè)月的Leri–Weill軟骨發(fā)育不良日本女孩，伴有短中肢矮身高，亞微觀擬常染色體SHOX缺失，青春期發(fā)育速度正常（平均速度）。

方法：使用相應(yīng)年齡的日本女孩生長(zhǎng)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)生長(zhǎng)學(xué)數(shù)據(jù)。

結(jié)果：由兒童期開始身高、腿長(zhǎng)（LL）和臂展SDS仍然在正常范圍之內(nèi)，但在青春期受到損害，而其坐高（SH）在兒童期保持正常范圍之內(nèi)，并在所有觀察期內(nèi)幾乎保持不變。因此，兒童期SH/LL比例SDS在正常范圍之上，但在青春期下降。青春期身高增長(zhǎng)減少是由青春期生長(zhǎng)突增降低所致，初潮后不久突然停止生長(zhǎng)。手長(zhǎng)和掌長(zhǎng)保持在正常范圍之內(nèi)，但在青春期下降。頭圍保持正常，在觀察期幾乎保持不變。

結(jié)論：結(jié)果提示SHOX單倍體不足和卵巢功能正常的女孩，由兒童期開始明顯出現(xiàn)短中肢生長(zhǎng)異常，在青春期由于卵巢雌性激素對(duì)骨成熟的影響而進(jìn)一步加重。

(European Journal of Endocrinology (2003) 149:337–341)

前言

SHOX（矮身高同源框基因）由人類性染色體短臂擬常染色體區(qū)域（PAR1）所克隆，與特納綜合癥的特定特征有關(guān)。在SHOX突變或擬常染色體SHOX微缺失病人的臨床研究顯示，SHOX單倍體不足不僅引起矮身高，而且也導(dǎo)致特納綜合癥骨特征，例如短掌骨、肘外翻和Leri–Weill軟骨發(fā)育不良（LWD）的馬德隆畸形。因?yàn)榕缘墓趋捞卣鞅饶行愿鼑?yán)重并在青春期更加明顯，所以曾提出性腺雌性激素對(duì)骨組織發(fā)揮成熟性影響，SHOX單倍體不足引起生長(zhǎng)板不均衡的過(guò)早融合，加重了骨損害，最終導(dǎo)致以女性顯著和依賴于青春期生長(zhǎng)速度的方式，使生長(zhǎng)受到損害。

就我們所知，SHOX單倍體不足和性腺功能正常的縱斷生長(zhǎng)學(xué)資料貧乏，特別是尚無(wú)詳細(xì)的長(zhǎng)期的身體比例生長(zhǎng)學(xué)數(shù)據(jù)的報(bào)告。本文中，我們報(bào)告1名SHOX單倍體不足和卵巢功能正常女孩的縱斷生長(zhǎng)學(xué)數(shù)據(jù)。

病例報(bào)告

這名女孩在經(jīng)非異常妊娠和分娩后，孕齡40周出生。出生時(shí)身長(zhǎng)50.0cm（+0.2 SDS）、體重3.50kg（+1.3 SDS）。父母非近親并臨床正常。在5歲1個(gè)月時(shí)，因矮身高就診，身高95.1cm（-2.5 SDS）、體重16.2kg（-0.6 SDS），表現(xiàn)出輕微的肘外翻和短中肢。矮身高內(nèi)分泌檢查正常。在8歲9個(gè)月時(shí)，進(jìn)行了左手腕和前臂骨調(diào)查，表現(xiàn)出LWD的雙側(cè)腕骨角度減小、遠(yuǎn)側(cè)橈骨成角、橈骨縮短并彎曲。在14歲9個(gè)月最后的檢查中，身高140.7cm（-3.0 SDS）、體重50.6kg（-0.1 SDS），表現(xiàn)出中等肘外翻、膝外翻和短中肢的臨床特納綜合癥骨特征。

方法

細(xì)胞發(fā)生和分子學(xué)分析

在病人知情同意后，采集病人和父母的血樣。使用G帶方法對(duì)50個(gè)外周淋巴細(xì)胞進(jìn)行了染色體分析。對(duì)淋巴細(xì)胞中期進(jìn)行了熒光原位雜交分析（FISH），探針覆蓋在Xp/Yp端粒區(qū)域、SHOX（~500kb距Xp/Yp端粒）、PAR1上MIC2 (~2500kb距Xp/Yp端粒)，同時(shí)以Xq/Yq端粒區(qū)域探針作為內(nèi)信號(hào)控制。Xq/Yq端粒區(qū)域探針以生物素標(biāo)記，通過(guò)與熒光素耦聯(lián)的抗生物素蛋白檢測(cè)。其余探針以毛地黃毒苷標(biāo)記，以羅丹明抗毛地黃毒苷檢測(cè)。SHOX 50UTR CA重復(fù)標(biāo)記進(jìn)行微衛(wèi)星分析。以熒光標(biāo)記的前引物和未標(biāo)記的反向引物，使用聚合酶鏈反應(yīng)擴(kuò)增0.3mg白細(xì)胞基因組DNA，在ABI PRISM 310自動(dòng)測(cè)序儀上確定PCR產(chǎn)物的大小。引物序列以前已經(jīng)報(bào)告。

生長(zhǎng)學(xué)研究

以日本女孩的縱向生長(zhǎng)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)身高的生長(zhǎng)。使用日本女孩年齡標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)坐高（SH）、腿長(zhǎng)（LL,身高減坐高），SH/LL比例、臂展、手長(zhǎng)（HL）、手掌長(zhǎng)（PL）和頭圍（HC）。使用Ogata et al.的公式計(jì)算靶身高和靶身高范圍。

成熟度測(cè)量

使用以日本人標(biāo)準(zhǔn)化的TW2方法測(cè)定骨齡（BA）。使用Tanner分類方法評(píng)價(jià)青春期發(fā)育分期。使用日本參考數(shù)據(jù)估價(jià)青春期速度和初潮年齡。

結(jié)果

細(xì)胞學(xué)和分子學(xué)研究

病人和父母的核型正常。FISH分析表明，病人有遠(yuǎn)端至MIC2（包括SHOX和Xp/Yp端粒區(qū)域）的雜合性亞微觀缺失，而父母無(wú)PAR1的缺失。標(biāo)記的SHOX 50UTR CA重復(fù)的微衛(wèi)星分析顯示，該病人有149bp峰，母親有141bp和149bp峰，父親有153bp峰，證實(shí)病人存在來(lái)自父親X染色體的新SHOX缺失。

生長(zhǎng)學(xué)研究

數(shù)據(jù)匯總于表1。病人青春期前的生長(zhǎng)沿著-2 SDS生長(zhǎng)曲線，青春期中生長(zhǎng)曲線向下漂移（圖1的左圖）。其近最終身高明顯低于靶身高（162cm, +0.9SDS）和靶身高范圍（154~170cm，-0.7~+2.5 SDS）。青春期前身高生長(zhǎng)速度低于正常范圍，青春期稍增加，初潮后不久突然下降。

在兒童期至青春期觀察期間，身高、LL, SH/LL比例和AS持續(xù)在正常范圍之外，而SH、HL、PL和HC一直處于正常范圍之內(nèi)（圖1）。此外，SH SDS幾乎保持不變，但LL在剛好青春期前稍增長(zhǎng)，在青春期明顯下降，因此SH/LL比例 SDS在剛好進(jìn)入青春期之前輕微增加，而在青春期顯著增長(zhǎng)。青春期中HL和PL稍下降。HC SDS幾乎保持不變。

成熟度評(píng)價(jià)

成熟度數(shù)據(jù)見表1和圖1。該病人的青春期發(fā)育相當(dāng)于日本女孩平均速度。在12歲6個(gè)月出現(xiàn)初潮（日本正常女孩參考值為12.25±1.25歲），其后有規(guī)律的月經(jīng)。青春期前骨齡與生活年齡類似，青春期中提前于生活年齡。

討論

該女孩有SHOX單倍體不足和正常的卵巢功能。因?yàn)榍啻浩诎l(fā)育幾乎與日本正常女孩類似，所以其表型足以說(shuō)明有這種聯(lián)合表現(xiàn)女孩的生長(zhǎng)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)特征。

由兒童期開始，身高、LL、SH/LL比例、AS的SDS持續(xù)在正常范圍之外，在青春期進(jìn)一步降低，而SH、HC的SDS則保持在正常范圍之內(nèi)，并在觀察期幾乎不變。受累和未受累部位的分布與SHOX表達(dá)形式相一致，因?yàn)樵谇氨酆屯?，以及第一和第二咽弓部位的發(fā)育中的骨，檢測(cè)到了SHOX的表達(dá)，而在椎骨和頭蓋骨中并未檢測(cè)到SHOX的表達(dá)。同樣，青春期中的中肢骨外觀的惡化也與正常的卵巢功能不相矛盾，因?yàn)檠芯刻崾?，SHOX單倍體不足與性腺雌性激素聯(lián)合對(duì)骨的成熟（包括生長(zhǎng)板的融合）具有增效作用。而且，本研究提示，青春期身高增長(zhǎng)少是因?yàn)樯L(zhǎng)突增減小和初潮后不久停止生長(zhǎng)所致。雖然為什么青春期前中肢骨暫時(shí)得到改善的問(wèn)題尚待進(jìn)一步的確定，但可能與生長(zhǎng)突增開始有關(guān)，如身高生長(zhǎng)圖表所示。

HL和PL的SDS保持在正常范圍之內(nèi)，但在青春期下降。這種現(xiàn)象可能由肢體末端區(qū)域SHOX表達(dá)相對(duì)較弱的假設(shè)來(lái)解釋。雖然特納綜合癥出現(xiàn)短掌骨表明了掌骨中SHOX的表達(dá)，但在人類胚胎期，肢體末端的SHOX表達(dá)不如前臂和腿部區(qū)域那樣明顯支持了上述的假設(shè)。因此，在青春期前肢體末端生長(zhǎng)良好，但在青春期因卵巢雌性激素作用而成熟加速，致使其生長(zhǎng)受到了一些損害。這個(gè)觀點(diǎn)可能也解釋了，為什么青春期前骨齡與生活年齡相似，而在青春期卻比生活年齡進(jìn)展更快的現(xiàn)象。

該女孩的生長(zhǎng)學(xué)特征與文獻(xiàn)報(bào)告的非日本特納綜合癥女孩大致相似。但本文女孩的短中肢似乎更加嚴(yán)重。雖然種族差異可能引起短中肢嚴(yán)重程度的不同，但主要的原因可能是這名女孩有正常的卵巢功能。不同的是，特納綜合癥女孩的SH、 HL、PL和HC似乎損害更嚴(yán)重。關(guān)于這個(gè)問(wèn)題，曾有假設(shè)，在特納綜合癥，Xp-Yp同源淋巴基因單倍體不足引起淋巴發(fā)育不全，導(dǎo)致淋巴液淤積，因而淋巴腺擴(kuò)張和淋巴水腫。因?yàn)榱馨拖贁U(kuò)張和淋巴水腫可能對(duì)鄰近的組織/器官產(chǎn)生壓縮作用，不僅是軟組織外觀和內(nèi)在特納綜合癥特征的主要原因，而且也是面部與頸部骨特征、肘外翻和短掌骨的改變因素。對(duì)發(fā)育中的骨組織的壓縮作用可能更加損害了特納綜合癥的SH、HL、PL和HC的生長(zhǎng)。

結(jié)論，結(jié)果提示，由兒童期開始SHOX單倍體不足引起與短中肢相關(guān)的生長(zhǎng)學(xué)異常，青春期中卵巢雌性激素促進(jìn)骨成熟，進(jìn)一步加重了生長(zhǎng)學(xué)的異常。類似受累個(gè)體的進(jìn)一步的研究可更好地說(shuō)明SHOX單倍體不足同時(shí)卵巢功能正常的生長(zhǎng)學(xué)特征。