J.M WIT, M.D, Ph.D (Professor emeritus of pediatrics); W. KiessM.D, Ph.D (Professor of pediatrics) ;  P. Mullis, M.D, Ph.D (Professor of pediatric endocrinology)

摘要：在對(duì)矮身高兒童進(jìn)行適當(dāng)?shù)牟∈?、生長(zhǎng)分析和身體檢查后，進(jìn)行放射線和實(shí)驗(yàn)室篩查，臨床醫(yī)生可決定進(jìn)行遺傳學(xué)檢測(cè)。我們提出了幾種用來(lái)確立診斷的臨床程序。嚴(yán)重單純生長(zhǎng)激素缺乏和陽(yáng)性家族史的兒童應(yīng)當(dāng)檢測(cè)GH1和GHRHR。幾個(gè)基因缺陷可能引起多種垂體功能減退，其中最普遍的是PROP1和POU1F1。

GHR, STAT5B, IGF1, IGFALS 遺傳缺陷可能引起GH抵抗，所有這些基因都有特定的臨床和生物化學(xué)特征。IGF1R雜合子缺陷可見IGF-I抵抗。如果除矮身高外，存在其它畸形，應(yīng)當(dāng)與已知的畸形綜合癥相比較。如果不能確定明顯的候選基因，可以采取全基因組方法檢測(cè)缺失，重復(fù)和/或單親二體性。

(Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism, 2011, 25(1):1-17.)

關(guān)鍵詞：矮身高, 生長(zhǎng), 生長(zhǎng)激素, GH1, GHRHR, IGF1, GHR, STAT5B, IGFALS, IGF1R, SHOX

前言

矮身高是轉(zhuǎn)診到兒科內(nèi)分泌兒童相對(duì)常見的原因。對(duì)臨床醫(yī)生的挑戰(zhàn)是，要在病人可接受的費(fèi)用、防止不必要的檢查過(guò)程情況下，面對(duì)許多可能的矮身高病因而進(jìn)行診斷檢查。這個(gè)過(guò)程的步驟包括：1）社區(qū)公共衛(wèi)生機(jī)構(gòu)或全科醫(yī)生的轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)；2）詳細(xì)的病史、身體檢查和生長(zhǎng)分析；3）有目的的或篩查性放射學(xué)檢查；4）有目的的或篩查性實(shí)驗(yàn)室分析；5）如果需要，評(píng)價(jià)GH敏感性。在以前文章中，我們基于證據(jù)的轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)，綜述了診斷檢查指南和特定的放射學(xué)檢查，因此，在本文中不再討論這些問(wèn)題。

如果臨床醫(yī)生懷疑有遺傳疾病，那么下一步就是遺傳學(xué)檢查。遺傳學(xué)檢查顯然依據(jù)于生長(zhǎng)的遺傳學(xué)控制。在全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）時(shí)代以前，遺傳控制的信息只能夠依賴于臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查。GWAS證明，參與調(diào)節(jié)生長(zhǎng)的基因至少在50以上，還可能更多，因此許多矮身高變異體是因多種基因所致。目前的技術(shù)尚不能進(jìn)行檢測(cè)，因而集中于矮身高的單基因病因。

在本綜述中，報(bào)告在現(xiàn)階段醫(yī)生所能夠應(yīng)用的方法，所使用的是被普遍命名為“候選基因法” 方法。但是，如果無(wú)特定基因線索，就要考慮使用?陣列比較基因組雜交（array comparative genomic hybridization，Array-CGH）的全基因組方法。

在本文中，我們首先討論決定基因檢測(cè)的重要要素，然后根據(jù)我們以前的提議，報(bào)告診斷矮身高的程序和最近的臨床指南。此后，討論可能為GH缺乏病人的遺傳學(xué)檢查。接下來(lái)，報(bào)告畸形綜合癥，并簡(jiǎn)短討論目前的診斷手段，對(duì)主要問(wèn)題進(jìn)行總結(jié)。

病史、身體檢查、放射學(xué)和實(shí)驗(yàn)室篩查

由病史獲得的信息可得到關(guān)于縮小鑒別診斷范圍的有價(jià)值的信息。例如，低出生體重/出生身長(zhǎng)（持久性矮身高的小于孕齡兒）表現(xiàn)出的問(wèn)題是，GH/IGF-I軸(IGF-I, IGF-II, IGF1R)處于正常分布的下半?yún)^(qū)。低出生大小兒童矮身高鑒別診斷很不同于正常出生大小的兒童，因此，對(duì)于臨床程序來(lái)說(shuō)，這一點(diǎn)是重要的。詳細(xì)的營(yíng)養(yǎng)狀況，心理學(xué)和藥物史可能指向營(yíng)養(yǎng)不良、或心理的或是醫(yī)源性的矮小癥。在評(píng)價(jià)矮身高兒童時(shí)，身高和青春期發(fā)育家族史也是重要的。因此，也要搜集父母和兄弟姐妹的身高資料，如果可能，也要搜集祖父母的資料，甚至在可能的情況下，應(yīng)當(dāng)由訓(xùn)練人員實(shí)際測(cè)量，因?yàn)樽约簣?bào)告身高可能不準(zhǔn)確。此外，應(yīng)當(dāng)詢問(wèn)母親的初潮年齡，以及估價(jià)父親青春期晚（兒童期矮，青春期生長(zhǎng)突增晚，比同伴的生長(zhǎng)期長(zhǎng)，刮胡須晚）的可能性。對(duì)于“體質(zhì)性生長(zhǎng)和青春期延遲” （CDGP）臨床綜合癥的估價(jià)，這些信息是重要的，根據(jù)專家討論和共識(shí)會(huì)議的意見，青春期之前CDGP表現(xiàn)為非家族性矮身高（ISS）。

身體檢查的結(jié)果可得出可能的診斷，例如特納綜合癥和其它許多綜合癥的不同程度的畸形特征，GH缺乏或抵抗的典型特征，甲狀腺機(jī)能減退所見的低心率和干性皮膚。在同性別、種族生長(zhǎng)標(biāo)準(zhǔn)圖表上評(píng)價(jià)生長(zhǎng)曲線可能提示某些生長(zhǎng)疾病。生長(zhǎng)曲線的重要基礎(chǔ)是與人群標(biāo)準(zhǔn)相比較（最好以SDS表示），與靶身高比較，以及生長(zhǎng)速度（表示為身高SDS或身高速度SDS的變化）。

除了身高外，其它生長(zhǎng)學(xué)指標(biāo)對(duì)于鑒別診斷也很重要。身高別體重或以BMI表示的體重也是評(píng)價(jià)繼發(fā)性生長(zhǎng)疾病重要指標(biāo)。低BMI可能提示營(yíng)養(yǎng)不足和慢性疾病，而在青少年甲狀腺機(jī)能減退、庫(kù)欣氏綜合癥、獲得性GH缺乏（例如顱咽管瘤）或類固醇藥物治療同時(shí)可見生長(zhǎng)延遲和身高別體重的增加。頭圍是重要的身體檢查部分，因?yàn)閲?yán)重遺傳性疾病與小頭畸形（頭圍低于-2SDS）有關(guān)，徹底地身體比例檢查是必須的。在美國(guó)，通常測(cè)量下體節(jié)，但這個(gè)指標(biāo)不如測(cè)量坐高準(zhǔn)確，坐高是歐洲和其它國(guó)家常用的參數(shù)。我們建議測(cè)量坐高，并將坐高∶身高比例與最近的人群標(biāo)準(zhǔn)比較。許多原發(fā)性生長(zhǎng)疾病以坐高/身高比例或臂展/身高比例異常為特征。前臂的測(cè)量對(duì)于SHOX單倍體不足的可能性是有價(jià)值的。

在病史和身體檢查后，通常要進(jìn)行放射學(xué)和實(shí)驗(yàn)室篩查。手腕X線片是評(píng)價(jià)矮身高的標(biāo)準(zhǔn)化過(guò)程，與生活年齡相比的骨齡延遲程度在鑒別診斷中有重要的作用。傳統(tǒng)上以圖譜法評(píng)價(jià)骨齡，但最近出現(xiàn)了自動(dòng)化的方法。使用這種X線片，也可以發(fā)現(xiàn)其他生長(zhǎng)疾病的跡象，例如Leri–Weill軟骨骨生成障礙的馬德隆畸形（SHOX缺失）。如果身體比例異常，則指出了要進(jìn)行全面的骨調(diào)查，正如最近文獻(xiàn)所綜述。

最近已經(jīng)綜述了矮身高兒童篩查目的的實(shí)驗(yàn)室調(diào)查。其主要目的是診斷或排除繼發(fā)性生長(zhǎng)疾病，但血清IGF-I和IGFBP-3是決定診斷GH-IGF-I軸的診斷方法的基礎(chǔ)。在低血清IGF-I并有正常GH分泌的情況下，應(yīng)當(dāng)使用IGF-I生成試驗(yàn)檢查GH敏感性。但是，其診斷價(jià)值仍然不確定。甲狀腺功能試驗(yàn)可能發(fā)現(xiàn)獲得性甲狀腺疾病，例如自身免疫性Hashimoto甲狀腺炎，以及遺傳異常，例如甲狀腺激素抵抗。普遍認(rèn)為，在實(shí)驗(yàn)室篩查階段，對(duì)矮身高女孩應(yīng)進(jìn)行血液淋巴細(xì)胞核型檢查，以診斷或排除特納綜合癥。如果發(fā)現(xiàn)強(qiáng)烈懷疑有特納綜合癥女孩的核型正常，可進(jìn)行其它組織的核型檢查，例如皮膚的成纖維細(xì)胞。對(duì)于男孩也應(yīng)當(dāng)考慮進(jìn)行核型檢查，因?yàn)?5X/46XY鑲嵌現(xiàn)象與矮身高有關(guān)，特別是存在生殖器異常的情況下。

矮身高的全面診斷方法

    在遺傳學(xué)方法迅速發(fā)展的時(shí)代，任何一種所提出的遺傳檢驗(yàn)臨床程序的明顯風(fēng)險(xiǎn)是，在其發(fā)表之前就已經(jīng)過(guò)時(shí)了。對(duì)于矮身高兒童全面的遺傳學(xué)評(píng)價(jià)，我們按照最近美國(guó)遺傳醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)（ACMG）指南，根據(jù)我們以前的程序和其它考慮做了少量修改?，F(xiàn)在的方案見圖1。

開始點(diǎn)是那些病史、身體檢查、放射學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查未能提供清晰診斷線索的兒童。這樣線索的例子通常是免疫缺陷的感染提示（結(jié)合是否嚴(yán)重矮身高，可能指向GH缺乏亞型或STAT5B缺陷），以及FSH升高提示特納綜合癥或混合型性腺發(fā)育障礙，等等。在這種情況下的矮身高定義，在大部分病例使用身高SDS<-2，但如果使用更低的矮身高界值點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)矮身高遺傳性病因的概率是較高的。在本文中的GH-IGF-I軸的程序中，我們提議除了IGFALS缺陷外，使用-2.5SDS的界值點(diǎn)。然而，臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)了解，兒童身高SDS與靶身高之間的距離可能是更好地疾病預(yù)測(cè)指標(biāo)，正如在特納綜合癥所證實(shí)的那樣。

這種程序的第一步是確定兒童的臨床特征是否只有矮身高，或者說(shuō)是否有其它身體和發(fā)育的缺陷。然后，在程序的兩支路中，身體比例是進(jìn)一步檢測(cè)的路標(biāo)。對(duì)于單純成比例的矮身高，下一步是生長(zhǎng)障礙開始出現(xiàn)的時(shí)間，即是否在子宮內(nèi)開始（出生體重和/或身長(zhǎng)<-2SDS，小于孕齡兒，SGA）或是較晚開始（出生大小適于孕齡，AGA）。子宮內(nèi)生長(zhǎng)由獨(dú)立于GH的IGF-I所決定，意味著GH缺乏或抵抗的兒童在子宮內(nèi)可分泌IGF-I，通常為AGA出生（雖然比平均數(shù)稍輕和稍矮）。因此AGA出生的成比例矮身高的兒童可進(jìn)一步檢查GH-IGF-I軸的上半部分（表1為GH缺乏；表2為GH抵抗和圖2）或是IGFALS缺陷（表3）。但是，大部分兒童發(fā)現(xiàn)無(wú)病因，診斷為特發(fā)性矮身高（idiopathic short stature，ISS）。SGA出生的矮身高兒童可能具有GH-IHG-I軸下半部分的缺陷：IGF1, IGF2 或IGF1R（表3，圖3），或特別是否存在其它發(fā)育缺陷-IUGR綜合癥的一種表現(xiàn)。但是，在大部分情況下可能得不出最終診斷。

對(duì)于不成比例的、無(wú)其它發(fā)育缺陷的矮身高，非?？赡艽嬖谀撤N骨發(fā)育不良/骨發(fā)育不全，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行骨調(diào)查分析，以得出特定的診斷。對(duì)于最近的有選擇的骨發(fā)育異常表，我們參照ACMG實(shí)踐指南。如果骨調(diào)查沒(méi)有發(fā)現(xiàn)異常，可檢測(cè)SHOX或FGFR3。

如果除成比例的矮身高外，還有其它身體或發(fā)育缺陷，可能存在某種綜合癥。表4列出了修改的矮身高的綜合癥列表和ESPE兒科內(nèi)分泌疾病的分類。

如果不能鑒別出綜合癥，可以考慮全基因組ANP-陣列或陣列CGH。使用這些技術(shù)可以檢測(cè)小部分缺失或重復(fù)，以及單親二體。如果發(fā)現(xiàn)基因組變異體數(shù)據(jù)庫(kù)內(nèi)不存在的拷貝數(shù)變異體（copy number variant，CNV），下一步通常是進(jìn)行父母或兄弟姐妹的陣列分析。如果矮身高以CNV遺傳，可進(jìn)一步研究引起臨床結(jié)果的基因。如果在調(diào)查研究中，對(duì)單純矮身高兒童DNA進(jìn)行了SNP-陣列分析，約有5-10%的兒童無(wú)明顯的發(fā)育缺陷、缺失、復(fù)制或單親二體。

注：由于原文篇幅較長(zhǎng)，關(guān)于生長(zhǎng)激素缺乏的遺傳學(xué)評(píng)價(jià)、生長(zhǎng)激素抵抗的遺傳學(xué)評(píng)價(jià)、IGF-I抵抗的遺傳學(xué)評(píng)價(jià)、畸形綜合癥的遺傳學(xué)評(píng)價(jià)、實(shí)驗(yàn)室方法、臨床程序等內(nèi)容，將在《矮身高的遺傳學(xué)評(píng)價(jià)（下）》中闡述。