Thomas Eggermann, PhDa, Daniela Gonzalez, MDb, Sabrina Spengler, MSca, Mine Arslan-Kirchner, MDb, Gerhard Binder, MDc, Nadine Scho¨ nherr, MSca

aInstitute of Human Genetics, RWTH Aachen, Aachen, Germany; bInstitute of Human Genetics, MH Hannover, Hannover, Germany; cChildren’s Hospital, University of Tu¨bingen, Tu¨bingen, Germany

摘要：賽爾沃-拉賽爾綜合癥（Silver-Russell syndrome，SRS）是一類異種疾病，以嚴(yán)重的子宮內(nèi)生長受限（intrauterine growth restriction）為特征，出生后不出現(xiàn)趕上生長，并有特定的畸形。在~10%的病人，可檢測出染色體7的母親單親二體，但11p15印記低甲基化是塞沃爾-拉賽爾綜合癥的主要外成干擾病因。使用嚴(yán)格的臨床標(biāo)準(zhǔn)，得到了相對較高11p15后成突變的檢出率，但我們認(rèn)為，嚴(yán)格的臨床評分系統(tǒng)的應(yīng)用在日常臨床中的價(jià)值不大，因?yàn)?1p15后成突變、染色體7的母性單親二體攜帶者臨床譜很寬大。病人與方法：我們報(bào)告了118名常規(guī)診斷為塞沃爾-拉賽爾綜合癥病人，以及20名單純子宮內(nèi)生長受限和出生后生長延遲病人的分子學(xué)檢測經(jīng)驗(yàn)。結(jié)果：兩組分子遺傳學(xué)檢驗(yàn)結(jié)果表明，11p15后成突變和染色體7的母性單親二體攜帶者不總是表現(xiàn)出明確的賽爾沃-拉塞爾綜合癥表型。結(jié)論：除了符合SRS特定分值的典型表型病人外，在SRS-樣表型的情況下也應(yīng)當(dāng)進(jìn)行11p15后成突變和/或染色體7的母性單親二體檢測，例如，僅有輕微的前額突出和三角臉或不對稱臨床癥狀的輕微子宮內(nèi)生長受限和出生后生長延遲者。特別是，有SRS-樣表型的而無子宮內(nèi)生長受限的病人不能機(jī)械地排除在分子學(xué)檢測之外。

（Pediatrics 2009;123:e929–e931）

關(guān)鍵詞：賽爾沃-拉賽爾綜合癥，遺傳學(xué)檢測，11p15后成突變

縮寫詞：

SRS—Silver-Russell syndrome，賽爾沃-拉賽爾綜合癥

IUGR—intrauterine growth retardation，子宮內(nèi)生長受限

PNGR—postnatal growth retardation，出生后生長延遲

UPD—uniparental disomy 單親二體

UPD (7) mat—maternal uniparental disomy of chromosome 7 染色體7的母性單親二體

賽爾沃-拉賽爾綜合癥（Silver-Russell syndrome, SRS）是一種臨床和遺傳學(xué)的異類疾病，以嚴(yán)重的子宮內(nèi)生長受限（intrauterine growth retardation，IUGR)和出生后生長延遲（postnatal growth retardation，PNGR; ≤2 SDs)、相對巨頭畸形、前額突出和三角臉典型面部、以及身體不對稱為特征。目前，已在SRS鑒別出了2條不同染色體上的遺傳學(xué)改變：盡管在7%~10%的病人的病因?yàn)槿旧w7的母性單親二體（uniparental disomy，UPD) (UPD [7] mat)，但11p15內(nèi)印記區(qū)域IGF2/H19 低甲基化是SRS病人的主要外成障礙。在單一個(gè)體，已經(jīng)報(bào)告了母性雙重染色體7或母性11p15染色質(zhì)。迄今為止，7和11染色體變異的功能相關(guān)性尚不清楚；但是，SRS是第一種與2條染色體受累外成突變的人類疾病。

SRS臨床譜范圍由嚴(yán)重受累病人到有很輕微特征的個(gè)體。嚴(yán)重SRS表型的報(bào)告很少，但是我們推測還有其它極端SRS表型的病人（以及其它綜合癥）未被診斷為SRS。另一方面，也可能最輕微表型未檢測出來，因此，可能漏診這種疾病。由于這種表型的異質(zhì)性，SRS的診斷是困難的，通常依賴于臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)。此外，成年人的臨床表現(xiàn)也不如兒童期初期那樣清晰。為了解決這一問題，曾經(jīng)提出了幾種SRS的臨床評分系統(tǒng)。所有這些檢測都包括了嚴(yán)格的診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此有相對較高的11p15后成突變和UPD(7)mat的檢測率。另外，也有幾項(xiàng)研究揭示，11p15后成突變攜帶者一般表現(xiàn)出比UPD（7）mat和先天性SRS病人（包括嚴(yán)重IUGR和PNGR，典型的面部形狀和不對稱性）更典型的SRS表型。但是，存在例外：僅有較輕微臨床癥狀的個(gè)別病人被鑒別出攜帶IGF2/H19 低甲基化。使用嚴(yán)格的臨床標(biāo)準(zhǔn)確實(shí)得到了11p15后成突變的高檢出率，但是，我們認(rèn)為嚴(yán)格臨床標(biāo)準(zhǔn)評分系統(tǒng)在日常臨床中的應(yīng)用價(jià)值不大。雖然典型SRS表型的病人符合所提出的分值，可被可靠地診斷，但是常規(guī)遺傳學(xué)檢測中的大部分生長延遲的病人為不明診斷的病人，有時(shí)被分類于“SRS-樣”疾病。

病人與方法

本文中，我們簡要報(bào)告在188名有常規(guī)SRS診斷病人的經(jīng)驗(yàn)。盡管臨床數(shù)據(jù)很少，但我們的數(shù)據(jù)表明SRS表型譜是寬大的，如果使用嚴(yán)格的診斷標(biāo)準(zhǔn)，將有幾名后成突變攜帶者被漏診。

結(jié)果

在188名因SRS轉(zhuǎn)診的常規(guī)樣本中，28名病人為11p15中IGF2/H19 低甲基化攜帶者（14.9%）；5名病人為UPD(7)mat（2.3%），其中1名為部分UPD。1名病人攜帶母親遺傳的雙重11p15。在這一常規(guī)SRS組群中后成突變的總檢出率為~18%。相對低的檢出率反映了遺傳學(xué)診斷的一般觀察，特征明顯組群的檢出率比非選擇病人高的多。

13名11p15低甲基化的病人的臨床數(shù)據(jù)見表1。如同預(yù)期，大部分病人表現(xiàn)出了典型的SRS臨床特征，但3名后成突變攜帶者表現(xiàn)出相對輕微的出生前生長延遲（大于-2SDS）。在這些病人，不對稱和前額突出是11p15甲基化檢測的關(guān)鍵特征。

在另外一組20名單純IUGR/PNGR（出生身長小于3rd百分位數(shù)）病人中，可以除外11p15后成突變，但我們又鑒別出了兩名UPD(7)mat的病人。我們要強(qiáng)調(diào)的是，這兩名病人開始以單純IUGR/PNGR轉(zhuǎn)診；在與臨床醫(yī)生再次聯(lián)系時(shí)，他們報(bào)告，作為鑒別診斷暫時(shí)考慮SRS，但后來排除了SRS。在這兩名兒童，相應(yīng)的臨床特征是嚴(yán)重的生長受限：病人NB在3歲時(shí)身高80.4cm（-4.82SDS），病人MZ在5.5歲時(shí)身高89.0cm（-5.71SDS）。對這兩名病人的回顧性診斷，支持了Price et al.的觀察，即在認(rèn)為是SRS而使用嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)又打折扣的病人中，常常發(fā)現(xiàn)UPD(7)mat。

討論

通過總結(jié)兩組病人的分子遺傳學(xué)檢查結(jié)果，我們的數(shù)據(jù)證明11p15后成突變和UPD(7)mat攜帶者不總是表現(xiàn)出明確的SRS表型。除了典型SRS表型病人符合特定的SRS分值外，在SRS-樣表型的情況下也應(yīng)考慮11p15后成突變和/或UPD(7)mat的遺傳學(xué)檢測，例如，僅有前額突出和三角形臉或不對稱臨床征兆的輕微IUGR和PNGR（大于-2SDS）病人。特別是，有SRS-樣表型的非IUGR病人不應(yīng)被機(jī)械地排除在分子學(xué)檢驗(yàn)之外。