Karoliina Wehkalampi, Elisabeth Wide′n, Tiina Laine, Aarno Palotie,and Leo Dunkel

Hospital for Children and Adolescents (K.W., T.L.),

 Helsinki University Hospital, 00029 HUS, Finland; Finnish

 Genome Center (E.W., A.P.), University of Helsinki, 00014 Helsinki,

 Finland; Department of Clinical Chemistry (A.P.),

 The Broad Institute of Massachusetts Institute of Technology and Harvard, 

Boston, Massachusetts 02114; and Department of Pediatrics (L.D.), Kuopio University

      Hospital and University of Kuopio, 70211 Kuopio, Finland                              

摘要 

背景與目的：男孩體質(zhì)性生長(zhǎng)和青春期延遲比女孩更多見，通常有家庭背景。我們描述了CDGP病人親屬CDGP的發(fā)生率，闡明影響適時(shí)青春期的機(jī)制。

參加者和設(shè)計(jì)：我們?cè)诜姨m兩兒科診所檔案中確定了492名CDGP受試者；95男和29女，及其一級(jí)親屬參加研究。在家庭成員中，使用生長(zhǎng)圖表定義CDGP（生長(zhǎng)突增年齡在平均數(shù)2SD以外）。1/3家庭擴(kuò)大到包括二級(jí)親屬，訪談評(píng)價(jià)青春期進(jìn)程時(shí)間。

結(jié)果：80%男性和75%女性有CDGP一級(jí)親屬。所有淵源者中，45%的淵源者有父母一方受累（單線家庭），32%的淵源者有雙親受累。在2%的家庭中，僅有1名兄弟或姐妹受累。男性一級(jí)親屬CDGP的發(fā)生率僅稍高于女性親屬：分別為148名中的79名（53%）和164名中的64名（39%），(P = 0.01)；男女的比例為1.2:1。74%的單線家譜中，CDGP與常染色體顯性遺傳相似。

結(jié)論：CDGP在家庭集聚。雖然其遺傳可能是復(fù)雜的，但某些誘病遺傳因素可能有顯性效應(yīng)。專科門診就診的CDGP受試者的男性親屬CDGP幾乎與女性親屬同樣普遍，對(duì)CDGP男性占優(yōu)勢(shì)的觀點(diǎn)提出了挑戰(zhàn) (J Clin Endocrinol Metab 93: 723–728, 2008)

縮寫詞：CDGP：Constitutional delay of growth and puberty, 體質(zhì)性生長(zhǎng)與青春期延遲; PHV, peak height velocity, 身高生長(zhǎng)速度高峰.

健康青少年青春期開始有寬大的年齡范圍。調(diào)節(jié)青春期開始的確切機(jī)制尚不了解，但是根據(jù)單卵雙生子開始時(shí)間的一致性，以及家庭成員之間性成熟時(shí)間的相似性，似乎青春期開始時(shí)間有遺傳所決定。因此，處于正常分布的尾部的體質(zhì)性生長(zhǎng)和青春期延遲(constitutional delay of growth and puberty, CDGP)表現(xiàn)出家庭集聚性。但是僅有一篇文獻(xiàn)研究了CDGP的遺傳形式，研究的大部分家庭表現(xiàn)出與常染色體顯性遺傳相一致的形式。與對(duì)照組相比，一級(jí)親屬青春期開始在平均數(shù)2SD以外的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為4.8（95%的置信區(qū)間2.2-19.8）。但青春期開始時(shí)間采用了回憶的方法，可能引起數(shù)據(jù)不準(zhǔn)確。

CDGP定義為青春期開始平均生活年齡之上2.0SDS仍未出現(xiàn)青春期征兆，因而在兩性別中的出現(xiàn)頻數(shù)相等。在臨床中，男孩CDGP更為普遍。因此，在青春期開始正常變異的另一端，兩性別的特發(fā)性性早熟頻數(shù)也應(yīng)相等，但卻是在女孩更多見。在一項(xiàng)性早熟家族模式的研究中，淵源者受累親屬大部分為女性。作者提出，早熟的分離模式與常染色體顯性遺傳一致，具有性別依賴性的外顯率。就我們所知，尚無(wú)比較家庭成員中男女CDGP發(fā)生率的研究。

在本研究中我們使用健康檔案搜集數(shù)據(jù)，回顧性分析青春期線性生長(zhǎng)青春期組分，評(píng)價(jià)CDGP淵源者家庭成員青春期進(jìn)程時(shí)間。這種方法提供了估價(jià)兩性別青春期時(shí)間的客觀估價(jià)方法。根據(jù)芬蘭學(xué)校衛(wèi)生保健系統(tǒng)中實(shí)施的全國(guó)篩查計(jì)劃建議，在轉(zhuǎn)診至?？崎T診的大樣本CDGP淵源者，我們探索了男女親屬CDGP的集聚性。在1940s，芬蘭就有了嬰兒健康門診和學(xué)校衛(wèi)生保健系統(tǒng)，目前，篩查計(jì)劃實(shí)際已經(jīng)覆蓋全人群。因此我們可以假設(shè)，在CDGP淵源者的親屬中出現(xiàn)CDGP約代表了一般人群中男女性別的發(fā)生率。我們也研究了淵源者與CDGP家庭背景和散發(fā)者之間青春期延遲程度或其它身體特征是否存在差異。

受試者和方法

受試者人群

受試者為1982年-2004年芬蘭艾斯波赫爾辛基大學(xué)醫(yī)院和Jorvi公立醫(yī)院青少年?？崎T診的CDGP的男女病人。大部分青春期晚的青少年因在全國(guó)性學(xué)校保健篩查計(jì)劃中發(fā)現(xiàn)青春期延遲而轉(zhuǎn)診。篩查計(jì)劃包括定期的身高、體重測(cè)量以及關(guān)鍵時(shí)期青春期發(fā)育分期評(píng)價(jià)，男孩在13.5歲未達(dá)到Tanner生殖器分期II、女孩13.0歲為達(dá)到Tanner乳房發(fā)育分期II建議轉(zhuǎn)診。在726名診斷為青春期延遲的病人中，68%（492名）真正符合CDGP診斷標(biāo)準(zhǔn)，并可與其父母取得聯(lián)系（圖1）。病史、臨床檢查或常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查（血細(xì)胞計(jì)數(shù)、甲狀腺、腎和肝功能檢測(cè)、促性腺激素和性激素測(cè)試，以及排除慢性感染和乳糜瀉的實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)）未發(fā)現(xiàn)影響青春期延遲的任何慢性疾病。測(cè)定IGF-I水平，如果IGF-I水平或生長(zhǎng)形式提示GH不足，則進(jìn)行GH刺激試驗(yàn)。如果懷疑低促性腺激素性腺機(jī)能減退，則以GnRH試驗(yàn)來(lái)排除，并臨床跟蹤，確證自發(fā)青春期發(fā)育。通過(guò)信件聯(lián)系請(qǐng)父母及其兄弟姐妹參加。一級(jí)親屬接受關(guān)于青春期的問卷調(diào)查。檢索病人檔案，并通過(guò)電話訪問所有參加家庭的個(gè)體。如果一級(jí)親屬有影響生長(zhǎng)發(fā)育的慢性疾病，或父母其中一人不能估價(jià)青春期開始時(shí)間的家庭被排除。僅包括芬蘭血統(tǒng)的家庭，因?yàn)橥鈬?guó)血統(tǒng)的個(gè)體通常沒有生長(zhǎng)學(xué)記錄。此外，CDGP的遺傳形式可能是復(fù)雜的，所以我們也通過(guò)排除芬蘭血統(tǒng)之外的家庭來(lái)保持研究人群的同質(zhì)性。

最終的分析包括124個(gè)家庭（95男，29女），為所有符合條件受試者家庭的25%。一級(jí)親屬淵源者為387名，包括248名和130名青春期后的兄弟姐妹（58名兄弟，81名姐妹）。在30%的家庭中成功地募集到了淵源者的二級(jí)親屬、三級(jí)親屬，甚至四級(jí)親屬。首先經(jīng)過(guò)淵源者父母的允許通過(guò)電話聯(lián)系。然后通過(guò)信件發(fā)放與一級(jí)親屬相同的問卷。我們確證或驗(yàn)證了所有家庭中的親緣關(guān)系。所研究的淵源者家庭男女成員的總數(shù)分別為290和304名，包括淵源者總計(jì)718名。 

在95名男性淵源者，青春期身高加速的平均年齡為14.97 ± 0.65歲；29名女性淵源者為12.96 ± 0.84歲；分別比一般男女孩晚3.4和2.8 SDS。在15.10 ± 0.83歲觀察到男孩生殖器Tanner分期II（睪丸體積>3ml），比芬蘭一般男孩晚3.4 SDS；在13.75 ± 0.71歲觀察到女孩Tanner分期II，比一般女孩晚2.3 SDS。在研究開始時(shí)評(píng)價(jià)的骨齡延遲，男女分別延遲2.6 ± 0.7歲和2.7 ±1.0。

方案

研究方案得到倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有參加者或其父母/監(jiān)護(hù)人都提供了簽字的知情同意書。通過(guò)分析線性生長(zhǎng)數(shù)據(jù)估價(jià)一級(jí)親屬青春期開始時(shí)間，例如青春期生長(zhǎng)加速年齡和身高速度高峰年齡（PHV）。在生長(zhǎng)速度最低點(diǎn)后生長(zhǎng)速度增加點(diǎn)確定為開始加速年齡，生長(zhǎng)速度增加使身高SD的增長(zhǎng)大于0.3。在線性生長(zhǎng)曲線上觀察斜率急劇上升的點(diǎn)生長(zhǎng)速度最快，確定為PHV年齡。使用下列一條或兩條標(biāo)準(zhǔn)確定CDGP：生長(zhǎng)開始加速年齡或PHV年齡晚于平均數(shù)2 SDS，特別是開始加速年齡晚于男13.8歲和女12.2歲；或是男女PHV年齡分別晚于15.6歲和13.7歲。

所有參加者青春期開始時(shí)間也通過(guò)訪談來(lái)估價(jià)，包括詢問淵源者第二級(jí)或第三級(jí)親屬可能的青春期延遲。如果訪談提示第二或第三級(jí)親屬存在CDGP，那么在父母的允許下，這些親屬也參加研究。在83%的家庭核心成員以及40%的二級(jí)以上親屬根據(jù)生長(zhǎng)數(shù)據(jù)客觀評(píng)價(jià)了青春期開始時(shí)間。如果無(wú)生長(zhǎng)圖表，那么將根據(jù)訪談確定青春期開始時(shí)間。在這種情況下，CDGP標(biāo)準(zhǔn)為回憶青春期發(fā)育比同伴晚2年以上，或是15歲以后初潮。并仔細(xì)討論可能的兒童期影響生長(zhǎng)發(fā)育的慢性疾病和其它因素。

根據(jù)一級(jí)親屬青春期開始時(shí)間，將淵源者分組為家族性（至少有一名一級(jí)親屬受累）和散發(fā)性（無(wú)一級(jí)親屬受累）。根據(jù)受累父母和二級(jí)或三級(jí)親屬的數(shù)據(jù)再將淵源者分為三組：1）單線家庭（僅一名受累父母，另一名父母及其第一級(jí)親屬無(wú)CDGP證據(jù)）；2）雙線家庭（父母本身都受累，或未受累父母有受累的兄弟姐妹或父母）；3）無(wú)受累父母的家庭（一名或多名兄弟姐妹受累）。為了評(píng)價(jià)CDGP的遺傳形式，在37名擴(kuò)展的家譜中，探究有單線背景的23個(gè)家庭。其它14個(gè)家譜為雙線背景，并未包括在遺傳形式分析之中，因?yàn)楦改妇芾垭y以確定遺傳模式。在所有CDGP陽(yáng)性家族史淵源者的親屬中，我們計(jì)算了男女CDGP的發(fā)生率，先在由生長(zhǎng)數(shù)據(jù)確定青春期開始的第一級(jí)親屬中計(jì)算，然后也包括根據(jù)回憶估價(jià)青春期開始時(shí)間的第二、第三、第四級(jí)親屬進(jìn)行計(jì)算。我們也分別計(jì)算了單線背景家庭男女淵源者父母和兄弟姐妹CDGP的發(fā)生率。在這些家庭中，可以比較父親和母親遺傳的比例，也可比較男女兄弟姐妹的CDGP發(fā)生率。

在有CDGP家庭背景淵源者與散發(fā)CDGP受試者之間，比較出生身長(zhǎng)、青春期前身高（7歲時(shí)身高）、青春期最低相對(duì)身高（青春期生長(zhǎng)突增開始時(shí)的最低身高SDS）、最低相對(duì)年齡、7歲時(shí)和最低相對(duì)身高時(shí)的體重指數(shù)、骨齡最大延遲（追蹤中骨齡與生活年齡的最大差值）、生長(zhǎng)加速年齡、達(dá)到Tanner 2期的年齡等身體特征。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用社會(huì)科學(xué)統(tǒng)計(jì)軟件包（SPSS）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。使用皮爾森χ2檢驗(yàn)比較符合CDGP標(biāo)準(zhǔn)個(gè)體比例。使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，比較散發(fā)CDGP受試者與有CDGP家族背景的淵源者之間的參數(shù)。P < 0.05為顯著性。

結(jié)果

CDGP的家庭聚類

在79%（124中的98）的淵源者存在CDGP陽(yáng)性家族史（圖2）。男女淵源者受累的第一級(jí)親屬數(shù)量通常相同：男95名中的76名（80%），女29名中的22名（76%）。最常見的是，有多名CDGP的家庭有一名受累父母（單線家庭）（圖3A），在46%的男性淵源者家庭和41%的女性淵源者家庭存在這種現(xiàn)象。分別為33%和31%的男、女性淵源者家庭為雙親受累（圖3B）。在40個(gè)分類為雙線的家庭中，有9個(gè)家庭（23%）是擴(kuò)展的，即未受累父母第一級(jí)親屬有CDGP（圖3C）。僅兄弟姐妹受累的家庭非常少見，僅為所有家庭的2%（圖3D）。在19名男和7名女淵源者的26個(gè)家庭發(fā)現(xiàn)散發(fā)CDGP。在這些散發(fā)家庭的75名一級(jí)親屬中均無(wú)CDGP，父母訪談僅在一個(gè)家譜中發(fā)現(xiàn)1名一級(jí)堂表親有CDGP，但無(wú)其它的受累二級(jí)或三級(jí)親屬。散發(fā)的和家族CDGP淵源者有類似的身體特征（表1）。 

在23個(gè)擴(kuò)展的單線家庭中（圖2）中，在三代中證實(shí)CDGP的有16個(gè)家庭（70%），并有17個(gè)家庭（74%）表現(xiàn)出與常染色體顯性遺傳相一致的CDGP遺傳形式，以受累家系成員向約50%的后代傳遞CDGP所證明（圖3A）。在23個(gè)擴(kuò)展的單線家系中，包括淵源者的49%的家族成員（186名中的91名）受累。                                                 

受累男女親屬的比例

所有有CDGP家族背景淵源者的男性一級(jí)親屬僅稍高于受累的女性親屬（表2）。一級(jí)親屬的男、女比例為1.2∶1。當(dāng)在分析中包括第二級(jí)、第三級(jí)和第四級(jí)親屬時(shí)，受累的男女性比例相同。

討論

根據(jù)雙生子研究，遺傳因素占青春期開始時(shí)間所有變異的50~80%，因此遺傳因素可能貢獻(xiàn)于正常青春期開始極端變異體CDGP的傾向。很早就了解到CDGP在家庭中遺傳，盡管迄今僅有一項(xiàng)關(guān)于家庭CDGP分離的研究。但是，在這項(xiàng)研究中根據(jù)于不準(zhǔn)確的回憶方法估價(jià)青春期發(fā)育。我們的研究提供了淵源者家庭CDGP客觀的評(píng)價(jià)，因?yàn)樵诤诵募彝サ脑\斷依賴于健康記錄的生長(zhǎng)學(xué)數(shù)據(jù)。因青春期生長(zhǎng)的加速是中樞性青春期開始的結(jié)果，所以可用來(lái)估價(jià)青春期開始。參加本研究的1/3家庭擴(kuò)展到第二級(jí)、第三級(jí)、第四級(jí)親屬，而且只是這些受試者的大部分是根據(jù)訪談估價(jià)青春期開始的。總體來(lái)說(shuō)，與Sedlmeyer et al.研究的53個(gè)家庭和400名個(gè)體相比，我們?cè)?24個(gè)CDGP家庭的700多名個(gè)體評(píng)價(jià)了青春期開始時(shí)間。

我們發(fā)現(xiàn)CDGP有很大的家族成分，家族發(fā)生率約為80%。根據(jù)所使用的CDGP定義，即青春期生長(zhǎng)突增延遲2 SDS，預(yù)期2.5%的淵源者親屬可能受累。因此，預(yù)期參加本研究的387名一級(jí)親屬中可鑒別出10名病人，但所研究的生長(zhǎng)突增延遲2 SDS的143名受累一級(jí)親屬數(shù)量顯然超過(guò)這種預(yù)期，是預(yù)期的15倍。有陽(yáng)性CDGP家族史的性別比例相當(dāng)。大部分家系分析表明類似于常染色體顯性遺傳的模式。我們的數(shù)據(jù)也提示，系譜分離CDGP中遺傳顯性模式普遍。大比例的家庭表現(xiàn)顯性可能包括了一定的選擇性偏差，青春期延遲的父母可能比正常的父母更愿意參加研究。另一方面，因?yàn)闆]有研究散發(fā)CDGP家庭的更遠(yuǎn)親，散發(fā)CDGP的發(fā)生率也可能被高估了。通過(guò)身體檢查，不能將散發(fā)CDGP受試者與其它淵源者相區(qū)分，青春期延遲程度、生長(zhǎng)形式、以及反映肥胖的體重指數(shù)（BMI）相類似。因?yàn)槟泻⒎逝挚赡苎舆t青春期的開始，所以我們?cè)A(yù)期散發(fā)的比家族性男性淵源者有更多的超重者，但是，家族性與散發(fā)性受試者之間的肥胖發(fā)生率未出現(xiàn)差異。

很少研究的一個(gè)問題是統(tǒng)計(jì)學(xué)定義的CDGP（青春期開始延遲于平均數(shù)2SDS）與多次報(bào)告的男孩CDGP更普遍之間的矛盾。我們使用基于生長(zhǎng)圖表的評(píng)價(jià)方法，在系譜隔離CDGP家庭男女成員研究了這種矛盾。在以前的報(bào)告中，CDGP病人男女比例范圍由2∶1至5∶1，在我們的研究中，鑒別出的淵源者的3/4為男性。但是，在受累的第一級(jí)親屬中未發(fā)現(xiàn)類似的CDGP男性優(yōu)勢(shì)。雖然受累男性的比例稍大于女性，但男女性的比例僅為1.2∶1，與淵源者3∶1的比例有明顯的不同。

受累男女親屬比例幾乎相同的結(jié)果提出了兒科門診中CDGP男孩顯著過(guò)多可能是一種偏差的可能性。雖然推薦標(biāo)準(zhǔn)為男女性別最初征兆出現(xiàn)晚于平均數(shù)下2 SDS，即男13.5歲、女13.0歲后，但除了男孩青春期生長(zhǎng)突增晚以外，女孩青春期的最初征兆更容易檢測(cè)（乳房發(fā)育與睪丸增大），因而可能出現(xiàn)有更多男孩轉(zhuǎn)診的臨床現(xiàn)象，產(chǎn)生男性CDGP優(yōu)勢(shì)結(jié)果。因此，可以預(yù)期轉(zhuǎn)診女孩表現(xiàn)出更嚴(yán)重的青春期延遲。在一項(xiàng)因青春期延遲而轉(zhuǎn)診至內(nèi)分泌診所的青少年回顧性評(píng)價(jià)研究中，女孩有更嚴(yán)重的受累，骨齡更加延遲。在我們的研究中未觀察到男女淵源者之間骨齡延遲的差異（男延遲 2.6歲，女延遲2.7歲）。因此，在兒科門診所見較大的男女比例也可能與男孩更關(guān)心體育運(yùn)動(dòng)和青春期前后的身體特征有關(guān)，因此而請(qǐng)求進(jìn)一步的身體檢查而不管是否轉(zhuǎn)診。

根據(jù)初潮年齡和乳房發(fā)育年齡，某些種族女孩可能成熟提前，但未提出男孩青春期發(fā)育提前。青春期提前長(zhǎng)期趨勢(shì)的性別兩態(tài)性也可能影響CDGP病人的性別分布。當(dāng)前使用的青春期界值年齡正常值數(shù)據(jù)來(lái)自于Mashall和Tanner所研究的1960s英國(guó)兒童，晚于女性青春期開始平均數(shù)2 SDS年齡的減小可能使鑒別出的女孩CDGP少于男孩，也可以解釋兒科門診男性CDGP的優(yōu)勢(shì)問題。在我們的研究中，不管出生年代如何，對(duì)男女性都使用了相同的CDGP標(biāo)準(zhǔn)，表現(xiàn)出淵源者有CDGP的母親遠(yuǎn)多于其姐妹，而受累的父親和兄弟比例類似。青春期提前趨勢(shì)的性別兩態(tài)性是否是我們研究結(jié)果的一種解釋仍有待于研究。

總之，根據(jù)CDGP大部分一級(jí)親屬的生長(zhǎng)圖表分析，我們的數(shù)據(jù)提示兩種性別CDGP發(fā)生率幾乎相同。因此，臨床門診CDGP顯著的男性優(yōu)勢(shì)可能至少部分為轉(zhuǎn)診偏差的結(jié)果。女性青春期提前的長(zhǎng)期趨勢(shì)也可能貢獻(xiàn)于男孩CDGP過(guò)多，但是必須由縱斷人群研究來(lái)確定女孩青春期開始是否真的提前。兩性別明顯的CDGP家族背景說(shuō)明，這種性狀受到遺傳因素的影響，某些病人可能為顯性遺傳模式。分子學(xué)機(jī)制的進(jìn)一步研究，以及CDGP基礎(chǔ)基因的鑒別可能改善我們對(duì)正常青春期開始調(diào)節(jié)因素的了解。