David D. Martina  Jan M. Witd  Ze’ev Hochbergf  Lars Savendahlg  Rick R. van Rijne  Oliver Frickeb  Noel Cameroni  Janina Caliebea Thomas Hertelj  Daniela Kiepec Kerstin Albertsson-Wiklandh Hans Henrik Thodbergk Gerhard Bindera  Michael B. Rankea 

a Pediatric Endocrinology and Diabetology, University Children’s Hospital, Tübingen , b Children’s Hospital, University of Cologne, Cologne , and c Division of Pediatric Nephrology, University Children’s Hospital, Heidelberg , Germany; d Department of Pediatrics, Leiden University Medical Center, Leiden , and e Department of Radiology, Emma Children’s Hospital/Academic Medical Center Amsterdam, Amsterdam , The Netherlands; f Meyer Children’s Hospital, Rambam Medical Center, Haifa , Israel; g Pediatric Endocrinology Unit, Department of Women’s and Children’s Health, Karolinska Institutet, Stockholm , and h GP-GRC, Department of Pediatrics, Institute of Clinical Sciences, The Sahlgrenska Academy at University of Gothenburg, Gothenburg , Sweden; i Centre for Global Health and Human Development, Loughborough University, Loughborough , UK; j H.C. Andersen Children’s Hospital, Odense University Hospital, Odense , and k Visiana, Holte , Denmark.

摘要：如果對(duì)高身高兒童考慮限制身高的治療，在適當(dāng)病人的選擇、確定開(kāi)始治療的適宜年齡、監(jiān)測(cè)治療過(guò)程、預(yù)估治療對(duì)成年身高的影響方面，骨齡具有非常重要的價(jià)值。在性早熟的初始診斷、開(kāi)始治療時(shí)和此后治療過(guò)程中的定期監(jiān)測(cè)中骨齡有重要的用途。骨齡與身高一樣是先天性腎上腺增生長(zhǎng)期治療監(jiān)測(cè)的重要參數(shù)。對(duì)于骨發(fā)育不良兒童，骨齡評(píng)價(jià)僅可用于少數(shù)病人，并要小心處理評(píng)價(jià)結(jié)果。但是，在許多骨疾病的診斷中，左手腕X線(xiàn)片有重要作用。根據(jù)兒童的身高和骨齡，可評(píng)價(jià)骨的礦化和骨長(zhǎng)度、寬度和皮質(zhì)骨厚度，特別是在青春期前后。并不推薦根據(jù)X線(xiàn)片評(píng)價(jià)骨成熟度僅為移民局或刑事法庭推測(cè)生活年齡。

（Horm Res Paediatr 2011;76:10–16.）

關(guān)鍵詞：骨成熟度，骨齡，生長(zhǎng)，生長(zhǎng)激素缺乏，家族性矮身高，特發(fā)性矮身高，小于孕齡兒，特納綜合癥

前言

本綜述第1部分討論了下述問(wèn)題：可忽略拍攝手腕X線(xiàn)片評(píng)價(jià)骨成熟（也稱(chēng)為骨成熟度或骨齡）所需要的輻射劑量，目前臨床常規(guī)使用的評(píng)價(jià)方法和骨齡在不同病因矮身高兒童中的應(yīng)用。第2部分討論骨齡在高身高、性早熟（precocious puberty, PP）、先天性腎上腺增生（congenital adrenal hyperplasia, CAH）、骨發(fā)育異常以及未知生活年齡兒童中的應(yīng)用，以及使用骨齡評(píng)價(jià)骨礦物質(zhì)密度的可能性和可能的長(zhǎng)期趨勢(shì)。

高身高

在某些國(guó)家，極端高身高兒童可使用性類(lèi)固醇加速骺或生長(zhǎng)板的融合,限制成年身高的治療。作為估價(jià)剩余的生長(zhǎng)潛力的骨成熟度評(píng)價(jià)在高身高臨床和研究中具有非常重要的作用：

⑴ 選擇適合治療的病人

⑵ 確定開(kāi)始治療的適當(dāng)時(shí)機(jī)

⑶ 監(jiān)測(cè)治療過(guò)程

⑷ 確定治療對(duì)成年身高的作用。

必須要考慮到骨成熟度與身高之間的關(guān)系：可預(yù)期高身高兒童的骨齡稍提前，與身高的提前相一致。

在高身高兒童使用的成年身高預(yù)測(cè)方法的比較中，Joss et al.推斷尚無(wú)最好或最準(zhǔn)確預(yù)測(cè)高身高兒童成年身高的方法：在不同骨齡上，TWII和B-P方法都傾向于高估成年身高，特別是對(duì)骨男齡12歲和女骨齡14歲以下兒童使用B-P法時(shí)。Binder et al.發(fā)現(xiàn)B-P法過(guò)高預(yù)測(cè)的成年身高分別為女0.14cm（±3.10）、男1.86cm（±4.37）。

在1950~1990年期間，根據(jù)骨齡預(yù)測(cè)成年身高的大部分追蹤研究發(fā)現(xiàn)，早期高劑量雌性激素（對(duì)女孩）或睪酮（對(duì)男孩）治療降低了2~10cm的成年身高。在一項(xiàng)荷蘭高身高女孩的大樣本回顧研究中，預(yù)測(cè)成年身高在181cm以上，每天以0.5, 0.25,和0.1mg乙炔雌二醇治療分別使總平均成年身高降低5.9cm（0.2）、5.3cm(0.1),和4.4cm(0.2)。組1（n=263）治療2.02(0.03)年, 組2(n = 178)治療1.85(0.04)年,組3(n = 98)治療1.63(0.05)年。當(dāng)以相對(duì)治療期表示時(shí)，成年身高分別下降3.0(0.1),3.1(0.1),和2.9(0.2)cm/年。所有治療女孩每天以一次劑量的乙炔雌二醇治療，同時(shí)在每月的前10天給以孕激素。如此20個(gè)月的每天0.1mg乙炔雌二醇足以降低成年身高。本文建議在骨齡12歲左右開(kāi)始治療，對(duì)于很高的女孩要較早開(kāi)始治療以達(dá)到相應(yīng)的效果。

在一項(xiàng)澳大利亞的研究中，使用G-P骨齡的B-P法預(yù)測(cè)成年身高，平均低估了未治療組的成年身高1.86cm (±0.18)，而治療組成年身高比治療前預(yù)測(cè)身高低2.13cm（±0.2）。多變量回歸表明，治療前骨成熟度有力地預(yù)測(cè)了結(jié)果。為了消除身高預(yù)測(cè)模型的偏差，根據(jù)預(yù)測(cè)成年身高的配對(duì)分析有108對(duì)治療與未治療的配對(duì)，確定了成年身高降低2.4cm的治療效果(95% CI –3.2~1.8)，治療前的骨齡再次有力預(yù)測(cè)了治療結(jié)果。如果在女孩骨齡10歲時(shí)治療，成年身高可降低6cm，開(kāi)始治療時(shí)骨齡每大1歲，成年身高降低效果減少1cm。

在圖賓根的回顧性研究中，每天服用7.5mg的共軛雌性激素（加每月10天的5mg去氫孕酮），與未治療女孩相比，平均修正的身高降低效果為3.6cm(范圍: 11.9~–3.3cm)。在男孩，每2周肌肉注射500mg庚酸睪酮，平均修正的身高降低效果為4.4cm(范圍: 14.2~–5.2cm)。當(dāng)在較小的年齡和骨齡開(kāi)始治療時(shí)，治療更加有效，在女孩骨齡13.5歲和男孩骨齡14.5歲時(shí)開(kāi)始，效果僅為1cm。這一研究結(jié)果與Drop等的研究相一致，在骨齡14歲以上開(kāi)始治療的男孩，他們竟然發(fā)現(xiàn)了高于預(yù)測(cè)成年身高的負(fù)效果。對(duì)于何時(shí)停止治療，尚無(wú)共識(shí)：雖然Bramswig et al.倡議并堅(jiān)持僅持續(xù)6個(gè)月的治療；但其它人建議在手腕骨骺完全閉合前不要停止治療，以防止相當(dāng)大的治療后的生長(zhǎng)；也有人僅根據(jù)生長(zhǎng)速度確定停止治療。最近，來(lái)自澳大利亞和荷蘭的報(bào)告指出，青春期以雌性激素治療與生育問(wèn)題的發(fā)生率有關(guān)，進(jìn)一步阻止了雌性激素在這種適應(yīng)癥中的使用。在男子，雄性激素治療高身高似乎不影響生育或精子質(zhì)量，但血清睪酮水平下降。

總之，青少年的降低生長(zhǎng)治療的需求有限，而且已經(jīng)報(bào)告了長(zhǎng)期不利作用，因此一般不建議這樣的治療。但是，兒科內(nèi)分泌醫(yī)生常常遇到要求降低成年身高的病人，可能仍然要考慮這樣的治療，或是對(duì)于極端病例采用外科骨骺過(guò)早融合術(shù)的治療方法。在輔助決策過(guò)程中骨齡的評(píng)價(jià)具有重要的作用。

青春期失調(diào)

青春期延遲兒童的骨成熟度也明顯延遲，以及在性早熟兒童骨齡顯著提前，顯而易見(jiàn)地說(shuō)明了性類(lèi)固醇在骨成熟中的基本作用。性類(lèi)固醇的影響超過(guò)了所有的其它作用，因而在青春期，骨成熟失去了與兒童生活年齡之間的關(guān)系，而與青春期發(fā)身等級(jí)相關(guān)。所以，女孩骨齡12歲與13歲之間的形態(tài)學(xué)差異遠(yuǎn)大于骨齡6歲與7歲之間。因?yàn)榇菩约に鼐哂写龠M(jìn)男女兒童骺板成熟和閉合的作用，所以可以使用芳香化酶抑制劑減慢骨的成熟。在GnRH依賴(lài)性PP，例如睪丸中毒（familial male limited PP；家族性限于男性PP）或波伊茨-耶格綜合征（Peutz-Jeghers syndrome），已經(jīng)證明了其應(yīng)用價(jià)值。對(duì)青春期延遲、特發(fā)性矮身高、生長(zhǎng)激素缺乏男孩使用芳香化酶抑制劑的隨機(jī)化、安慰劑對(duì)照研究也證明了預(yù)測(cè)成年身高的增加，但在這些疾病以及所有其它兒科適應(yīng)癥的應(yīng)用為標(biāo)示外使用，是實(shí)驗(yàn)性的。需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定芳香化酶抑制劑是否能夠改善某些矮身高兒童所達(dá)到的成年身高，在治療決定和監(jiān)測(cè)中骨齡具有何作用。

性早熟

PP普遍定義為男9歲、女8歲前青春期開(kāi)始，通常再分類(lèi)為中樞性(促性腺激素依賴(lài)性)和外周性（非促性腺激素依賴(lài)性，假性-）PP。雖然女孩乳房和男孩生殖器開(kāi)始發(fā)育早是PP的基本標(biāo)準(zhǔn)，但是也存在其它一些臨床特征，例如生長(zhǎng)速度增加、骨成熟增加和子宮生長(zhǎng)。根據(jù)身體檢查、生長(zhǎng)分析、骨齡評(píng)價(jià)、子宮超聲檢查和激素檢驗(yàn)診斷PP及其亞類(lèi)。

在PP時(shí)，因過(guò)早暴露于性激素而加速骨成熟，所以骨齡評(píng)價(jià)是所有青春期征兆過(guò)早出現(xiàn)兒童初步檢查的一部分。PP迅速進(jìn)展也包括了骨的快速成熟（> 2 SD），而青春期變異體（腎上腺功能早現(xiàn)，或乳房早發(fā)育）骨齡僅在生活年齡之上1~2 SD。早期診斷的中樞性PP，也可能僅有輕微的發(fā)展。

在某些兒童，中樞性PP的發(fā)展可能不再持續(xù)，或者非常緩慢，骨生長(zhǎng)和成熟速度接近正常，預(yù)測(cè)的成年身高得以維持。因此，可能需要重復(fù)骨齡監(jiān)測(cè)，而不是立即開(kāi)始治療，在某些情況下足以使醫(yī)生確定不必要進(jìn)行治療。在6歲以上診斷為中樞性PP的女孩，治療后的骨齡加速和骨骺過(guò)早融合要降低成年身高的潛力。

停止GnRH治療中樞性PP的適當(dāng)時(shí)間也與骨齡有關(guān)。已經(jīng)證明，如果在骨齡12~12.5歲時(shí)停止GnRHa治療，中樞性PP兒童的剩余生長(zhǎng)潛力最佳。因此，在治療中必須要評(píng)價(jià)骨齡，因?yàn)檫_(dá)到12歲骨齡的生活年齡可能不同，以及治療后身高的增長(zhǎng)依賴(lài)于開(kāi)始治療時(shí)的年齡：僅那些診斷為中樞性PP、在6歲以前治療并在骨齡12歲停止治療的女孩達(dá)到了治療中預(yù)測(cè)的成年身高和靶身高。在實(shí)踐中，停止GnRH激動(dòng)劑治療通常個(gè)體化確定，要與病人同伴的青春期發(fā)育和家族病史相一致-如果要達(dá)到最大化的成年身高就要有少許的延遲。

性類(lèi)固醇對(duì)短骨的影響大于長(zhǎng)骨或腕骨。Vejvoda和Grant發(fā)現(xiàn)，9名PP病人的短骨齡提前快于腕骨。最近，使用Martin et al.的圖賓根組群樣本的研究提供了支持證據(jù)，并證明，治療中腕骨對(duì)GnRH激動(dòng)劑幾乎不發(fā)生反應(yīng)，因此而趕上短骨（對(duì)治療反應(yīng)骨成熟度沒(méi)有或很少增加）。這意味著，對(duì)于青春期失調(diào)病人診斷或治療監(jiān)測(cè)腕骨的用途不如短骨。與對(duì)腕骨的生長(zhǎng)影響相比，雌性激素對(duì)生長(zhǎng)板有更強(qiáng)、更快的影響。

在中樞性PP，減慢骨成熟貢獻(xiàn)于成年身高的改善。因?yàn)榍啻浩诘耐庠谡髡?，例如乳房發(fā)育或睪丸與陰莖的增大，并不完全的消退，所以骨齡是重要的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。治療過(guò)程中快速的骨成熟提示應(yīng)重復(fù)估價(jià)順從性。

最廣泛使用的成年身高預(yù)測(cè)方法為Bayley-Pinneau和Tanner-Whitehouse法，這些方法仍然未在PP兒童得到確認(rèn)。在未治療和治療女孩高估成年身高4~13cm。在治療的女孩，因?yàn)楣浅墒於认陆?，預(yù)測(cè)身高的增加貫穿治療期。因此，只要認(rèn)識(shí)到在臨床實(shí)踐中的局限性，骨齡就是診斷和監(jiān)測(cè)PP兒童的有用的方法。

先天性腎上腺增生

CAH是一種常染色體隱性代謝疾病。在大部分情況下，雄性激素生成過(guò)多引起不同程度的男性化和PP（假性）。在另外一種很少見(jiàn)的CAH，性固醇生成減少或不能生成；在這些實(shí)體中，骨成熟度延遲?，F(xiàn)已經(jīng)完全確立，腎上腺雄性激素通過(guò)局部芳香化作用為雌性激素，使CAH兒童骨發(fā)育迅速成熟，而且對(duì)手腕短骨（指骨和掌骨）的影響最大，對(duì)腕骨的影響居中，對(duì)長(zhǎng)骨（橈尺骨）的影響最小。

如果不治療，男性化CAH病人的雄性激素過(guò)多生成將引起生長(zhǎng)和骨成熟加速。骨成熟的形式表現(xiàn)為指骨相對(duì)提前于腕骨。在未治療的CAH，兒童期初期和中期表現(xiàn)出高身高，但是由于骨骺過(guò)早閉合，導(dǎo)致大部分病人的成年矮身高。然而，有趣地看到，未治療的男性化CAH在生命的前2年內(nèi)并未出現(xiàn)骨成熟加速。

達(dá)到正常的成年身高是治療CAH的主要目的之一。給病人提供充分的糖皮質(zhì)激素，如果必要，也要給以鹽皮質(zhì)激素，來(lái)抑制ACTH調(diào)節(jié)的雄性激素生成過(guò)多，通過(guò)定期測(cè)量主要的診斷激素和代謝物、身高、體重和骨齡進(jìn)行監(jiān)測(cè)。確定劑量是否正確是一種特殊的挑戰(zhàn)，因?yàn)榧词固瞧べ|(zhì)激素稍過(guò)劑量也會(huì)抑制生長(zhǎng)和骨成熟。一項(xiàng)對(duì)1977~1997年18項(xiàng)研究的meta-分析發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素治療后的平均成年身高為-1.37 SDS，低于預(yù)期的成年身高平均數(shù)。

因此，在診斷和評(píng)價(jià)疑似CAH、以及CAH兒童的治療監(jiān)測(cè)中，骨齡的評(píng)價(jià)有重要作用。為最優(yōu)控制，應(yīng)當(dāng)每3個(gè)月測(cè)量一次身高和體重，至少每年測(cè)量一次骨齡。

骨發(fā)育異常

骨發(fā)育異常是一組主要影響骨骼的異類(lèi)疾病，估價(jià)總發(fā)生率為1/4000-5000，幾乎都導(dǎo)致中等或嚴(yán)重矮身高，通常表現(xiàn)為不成比例。最常見(jiàn)的疾病是軟骨發(fā)育不全（1/25000），平均成年身高在男131cm和女124cm左右。只能在少數(shù)幾種疾病能夠測(cè)定骨發(fā)育異常兒童的骨齡，而且對(duì)評(píng)價(jià)結(jié)果要謹(jǐn)慎處理。另一方面，手腕X線(xiàn)片是骨調(diào)查的一部分，是許多骨疾病的診斷中的基本檢查內(nèi)容。重要的是，要注意骨發(fā)育異常的診斷可能是很困難的-很多情況下仍然不可能-通常需要兒科醫(yī)生、臨床遺傳學(xué)醫(yī)生和兒科放射學(xué)醫(yī)生的密切協(xié)作。如最近的綜述所指出，對(duì)所有不成比例矮身高病人都要進(jìn)行全面的放射學(xué)骨檢查。

骨齡與骨礦物質(zhì)含量和密度的評(píng)價(jià)

目前已經(jīng)完全了解，兒童骨密度測(cè)定必須使用Z分值來(lái)代替T分值。Z分值的問(wèn)題存在于這樣的事實(shí)之中：是與一組相同生活年齡的病人兒童相比較，這些兒童不一定反映了個(gè)體的身高或成熟度。雖然尚無(wú)依據(jù)骨齡的骨礦物質(zhì)密度的參考值，但在骨密度測(cè)定中使用骨齡是有意義的。為了防止解釋骨礦物質(zhì)含量或密度時(shí)的差錯(cuò)，需要考慮肌肉的數(shù)量和力量、以及身高和骨齡。

估價(jià)未知出生日期兒童的生活年齡

有時(shí)移民局或刑事法院要求兒科醫(yī)生估價(jià)兒童的生活年齡，而使兒科醫(yī)生處于一種尷尬的境地。自動(dòng)骨齡評(píng)價(jià)可實(shí)現(xiàn)骨齡評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)化，但并不能準(zhǔn)確解決檢測(cè)兒童非常復(fù)雜的社會(huì)經(jīng)濟(jì)、種族、遺傳和營(yíng)養(yǎng)背景的問(wèn)題，所有這些因素都可能影響骨齡，尚無(wú)根據(jù)相應(yīng)人群的這些參數(shù)所提出的模型。在缺乏證據(jù)和影響骨齡評(píng)價(jià)的社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況的情況下，為移民局或刑事法庭提供年齡推測(cè)無(wú)科學(xué)基礎(chǔ)，應(yīng)當(dāng)避免出現(xiàn)這類(lèi)問(wèn)題。

骨齡與生長(zhǎng)和青春期發(fā)育的長(zhǎng)期趨勢(shì)

不同地區(qū)達(dá)到青春期重大事件年齡減小的長(zhǎng)期趨勢(shì)證據(jù)是非常不同的。在20th世紀(jì)，初潮年齡一致性提前，但有研究提示北歐人的年齡下降在減速，因此推斷已經(jīng)達(dá)到了最低的年齡。更詳細(xì)的青春期發(fā)育等級(jí)分析證明了很大的變異。來(lái)自美國(guó)國(guó)家研究以及地方兒科醫(yī)生的報(bào)告，青春期開(kāi)始年齡下降，但青春期完成年齡未同樣下降。這意味著當(dāng)代的青春期過(guò)程的延長(zhǎng)，丹麥歷史上和當(dāng)代兒童組群縱斷觀察也觀察到了這樣的結(jié)果。而且，也觀察了當(dāng)代兒童身體大小的增加，但體重的增加不足以完全解釋這種趨勢(shì)。在社會(huì)進(jìn)步不明顯的人群，例如俄羅斯查帕葉斯克男孩，這樣的結(jié)果并不顯著。

那么，對(duì)骨齡的成熟速度有何影響呢？北京城區(qū)中國(guó)兒童表現(xiàn)出了提前的骨成熟度，與鄉(xiāng)村兒童相比，骨齡加速峰更明顯地早于TW3標(biāo)準(zhǔn)，之后2年達(dá)到成年?duì)顟B(tài)。北京兒童的成熟形式與日本東京兒童相似。在馬德拉生長(zhǎng)研究中也看到了類(lèi)似的成熟度提前的趨勢(shì)，男孩橈骨、尺骨和短骨的成熟較早，男女孩骨成熟速度高峰年齡提前2歲。有趣的是，這種長(zhǎng)期趨勢(shì)僅在腕骨稍明顯。骨成熟度提前程度的部分變異可能要?dú)w因于骨齡的評(píng)標(biāo)準(zhǔn)，在兩種方法的比較中，對(duì)同一X線(xiàn)片的評(píng)價(jià)TW3法骨齡較Fels法更提前，而較早的TW2法顯著低估了骨成熟度。

因此，存在有青春期發(fā)育以及青春期開(kāi)始與速度改變的聯(lián)合證據(jù)。骨成熟也存在有長(zhǎng)期趨勢(shì)。當(dāng)代兒童身體大小的增加僅是一種相關(guān)的參數(shù)；尚不清楚，在世界上的富裕地區(qū)肥胖本身是否對(duì)青春期和骨成熟提前有直接影響。這種長(zhǎng)期趨勢(shì)的意義，以及觀察到的人群變化在疾病情況下的調(diào)整需要進(jìn)一步的研究。

結(jié)論

在該綜述的第2部分，我們討論了骨齡評(píng)價(jià)在高身高、PP和CAH的現(xiàn)代兒科處理中的作用，并討論了長(zhǎng)期趨勢(shì)。雖然這些疾病處理中普遍使用手動(dòng)骨齡評(píng)價(jià)，但最近的自動(dòng)方法促進(jìn)了該領(lǐng)域的進(jìn)步，有利于國(guó)際研究和標(biāo)準(zhǔn)化。