ISS的定義、流行病學(xué)和診斷（二）
本文較長，約2萬字以上，因此分為三部分進行連載。這是連載的第二部分
點擊查看：
2.5 在ISS的評價中特定種族生長曲線的作用是什么？
（a）在原國家
（b）在收養(yǎng)國家在矮身高的確定中，對ISS也是一樣，所使用的身高參考標準至關(guān)重要。
在原國家中，理想的是使用相同種族人群大樣本制訂的最近的參考標準。但也仍然必須確定使用的是描述性參考標準（根據(jù)樣本中的所有兒童，包括經(jīng)濟環(huán)境很差的兒童），還是排除了這些兒童的標準化的參考標準。兩種方法各有優(yōu)缺點，但是世界衛(wèi)生組織最近采用了后者的方法。并且WHO 認為，世界上所有用5歲以下的兒童都可以使用統(tǒng)一的生長圖表，對于5-19歲的年齡組也是如此。但是，這樣方法可能忽略了種族間的遺傳差異。相關(guān)的一個問題是移民兒童和來自非工業(yè)化國家而生活在富足社會家庭的收養(yǎng)兒童如何評價。這些兒童相對于他們的種族背景來說身高可能是正常的，但常常沒有最近的和可靠的生長參考標準。如果有參考數(shù)據(jù)，并且其身 高在預(yù)期范圍之內(nèi)，那么就應(yīng)當(dāng)認為，相對于其種族來說身高是正常的，但仍然矮于它所生活中的人群。相反，在一定時間以前移居的相同種族血統(tǒng)的矮父母的兒童通常被分類為“家族性矮身高”。
在多元文化的社會，在“相對種族血統(tǒng)的正常身高”與“家族性矮身高”之間的差別是武斷的。至于移民問題，在過去的50年中，幾乎所有工業(yè)化國家中的種族成分發(fā)生了相當(dāng)大的變化，雖然第一代的移民仍然被看作為“外國的”，但很少有理由認為后一代為單獨的國家人群的亞群，而且移民亞群可能比本土人群表現(xiàn)出更迅速的長期趨勢是非常可能的。因此，出現(xiàn)的問題是：如何篩查少數(shù)民族兒童的生長疾??？ 在原則上，應(yīng)對這種挑戰(zhàn)有三種方法。第一，以適宜的種族混合樣本完成全國性的生長研究。在傳統(tǒng)的移民國家，例如美國，已經(jīng)在這樣做了。這種方法的優(yōu)點是對所有兒童僅有一個標準，缺點是在不同種族人群之間矮身高兒童的百分數(shù)有相當(dāng)大的不同：白人和非洲后 裔美國人身高低于-2SD界值的兒童不足2.3%，但有更多的印度、東亞、中國和拉丁美洲血統(tǒng) 的美國人將在這個界值（-2SD）之下。假設(shè)已知病因兒童的百分數(shù)無種族差別，一般的矮身高兒童的篩選方法將在身高相對較矮種族人群篩查出更多的兒童。這就意味著生長篩選尺度 的敏感性和特異性—至少在使用身高SDS或一定的百分位數(shù)時—對于不同的種族有相當(dāng)?shù)牟?異，顯然是不合適的。第二種方法是對本土居民和相對較大的移民人群制定不同的生長圖表；對于其它少數(shù)民族尋找最合適的參考標準。這種方法的優(yōu)點是不同人群的篩查參數(shù)相似，缺 點是必須要制定幾種生長標準。在荷蘭采取了這種方法，因為本土荷蘭人群與摩洛哥、土耳其移民人群之間的成年身高相差約0cm。對于其它種族可以在WHO數(shù)據(jù)庫中尋找適宜的生長標 準或接受最近的WHO兒童生長標準。 第三種方法是國家生長標準僅作為追蹤兒童生長而使用，而不是以兒童身高與其相比較作為轉(zhuǎn)診標準的依據(jù)。這樣，用于篩選目的時，可檢查兒童身高SDS與靶身高SDS之間的差異。事實上，曾經(jīng)證明身高SDS與靶身高之間的差異是檢出特納綜合征和其它疾病的最好參數(shù)。這種方法的優(yōu)點是相對簡單，缺點是在許多情況下至少父母一方的身高未知或不確切，而且父母雙方或一方可能有顯性遺傳的生長疾?。ɡ畿浌前l(fā)育不良）。
2.6 矮身高兒童中ISS的發(fā)生率如何？
在矮身高個體中，已知生長疾病的發(fā)生率顯然要比在全人群高的多，但仍然是少數(shù)。大部分未鑒別診斷出疾病的矮身高兒童，被分類為“特發(fā)性矮身高”。在大部分研究中，所發(fā)現(xiàn)的這種疾病的百分數(shù)在5%左右。在Wessex的研究中，入學(xué)篩查出身高低于3rd百分位數(shù)的180 名兒童中，鑒別出8名（4.4%）兒童有器質(zhì)性疾病。在Oxford生長研究中，Ahmed et al.報告 在3歲和4.5歲時身高低于-2SDS的260名兒童中，最近鑒別出有7名（3.0%）兒童為器質(zhì)性疾病。在Utah生長研究中，555名兒童中的25名（4.5%）新近發(fā)現(xiàn)有GHD、甲狀腺機能減退或特納綜合癥，另有53名兒童（9.5%）有生長不良（身高低于3rd百分位數(shù)和/或生長速度低于5cm/yr） 的其它醫(yī)學(xué)病因。在這些報告中，都沒有清楚地說明SGA出生的矮身高兒童的百分數(shù)。 在一項轉(zhuǎn)診至普通兒科門診的矮身高兒童的研究中，發(fā)現(xiàn)5%的矮身高兒童有病因，15%為 低孕齡出生體重和身長史（SGA）。與這些基于人群的研究不同，Grimberg et al.和 Green et al.發(fā)現(xiàn)新近診斷的引起生長不良器質(zhì)性疾病的百分數(shù)較高（分別為23.7%，278名中66名；40%， 198名中79名），但這些研究中的兒童是因矮身高而轉(zhuǎn)診到專門生長中心的兒童，無特別的人體測量學(xué)或異常標準的選擇。
最近，我們估計，到兒科診所就診時無低出生體重或身長史，也無病理檢出，因此可被分類為ISS的矮身高兒童在80%左右。
2.7 ISS的自然生長史如何？
在最近的20年中，發(fā)表了幾項關(guān)于ISS兒童自發(fā)生長形式的研究。其中有一項研究采用了專家組提議的分類，將兒童再分為FSS 和 NFSS，然后根據(jù)青春期發(fā)身開始再將每一組分為兩 組。FSS男女受試者的平均成年身高分別比靶身高低2.1cm和0.6cm，成年身高SDS與青春期前的身高SDS非常相似；NFSS男女受試者平均成年身高分別比靶身高低8.3cm和6.8cm，但卻比最 初的身高SDS高許多。因此，ISS兒童身高SDS的自發(fā)趕上生長很大程度上依賴于FSS和NFSS兒 童百分數(shù)分布：身高SDS的增長在0.5-1.5SDS之間。平均成年身高比預(yù)測的成年身高（根據(jù)骨齡）低幾厘米。自然ISS兒童的平均成年身高與預(yù)測的平均成年身高非常相似，但存在主要與 骨齡延遲有關(guān)的個體間的較大變異：延遲越多過高預(yù)測的也越多，延遲越少過低預(yù)測的也越少，提示目前使用的基于骨齡的預(yù)測公式是不準確的。在最近的一篇綜述中，對這問題有更為詳細的討論。
總之，F(xiàn)SS和NFSS的自然生長史在開始時身高SDS，預(yù)測的成年身高和靶身高的相互關(guān)系方面存在有相當(dāng)大的差異，成年身高與青春期前身高SDS和骨齡延遲高度相關(guān)。FSS個體的成 年身高SDS減最初身高SDS的差值小于NFSS，并與骨齡延遲相關(guān)。成年身高減預(yù)測的成年身高 與骨齡延遲負相關(guān)。最后，NFSS和SGA的成年身高減靶身高低于FSS。在評價促進生長治療時， 必須考慮到這些問題。
2.8 ISS診斷對兒童及其父母的跨文化意義是什么？
生活在低社會經(jīng)濟環(huán)境家庭中，矮身高極少是優(yōu)先考慮的問題，因此就醫(yī)率低，受到其它因素，例如就業(yè)、住房和經(jīng)濟條件所限是可以理解的。就醫(yī)學(xué)來說，危及生命的疾病優(yōu)先。這些實際問題強調(diào)了要在社區(qū)進行矮身高基礎(chǔ)篩查，但在許多國家的社會經(jīng)濟發(fā)展較低或城市中心區(qū)域缺乏工作人員與設(shè)備。除極端情況下以外，受過教育的中等階層家庭的父母對兒童矮身高關(guān)心程度更高，而且對男孩的關(guān)心更甚于女孩。在富足國家，貧窮人群中矮身高常常忽略，因此就診者很少。
可以認為，父母關(guān)心兒童的生長，加之矮身高是“弱勢”的廣泛認識及重組GH的應(yīng)用，將導(dǎo)致GH治療ISS兒童的發(fā)展。
2.9 開始調(diào)查矮身高病人的標準是什么？
關(guān)于對轉(zhuǎn)診的矮身高兒童，專門醫(yī)生應(yīng)當(dāng)使用的或是開始調(diào)查的標準尚無共識。對于篩查的目的，許多臨床醫(yī)生評價三種生長參數(shù)：
（1）兒童身高與最適用標準比較，得出兒童身 高所處的位置（SDS或百分數(shù)）；
（2）兒童身高SDS與基于父母身高的靶身高SDS比較；
（3）根據(jù)以往的緩慢生長的數(shù)據(jù)（生長偏移，生長停滯）比較兒童的生長曲線，觀察橫跨的SDS或 百分位數(shù)曲線，得出以cm/yr或SDS，或△身高SDS參數(shù)。據(jù)最近的報告，依據(jù)生長速度的生長學(xué)篩查指南導(dǎo)致了更多的轉(zhuǎn)診兒童，身高SDS與靶身高SDS之間的差距是比身高SDS和一段時間內(nèi)身高SDS的變化更好的篩查特納綜合癥和其它疾病的參數(shù)，雖然所報告的父母身高的準確性較低。
最近，報告了一項敏感性和特異性適當(dāng)?shù)幕谧C據(jù)的指南。對于大于3歲的青春期前兒童， 身高SDS < -2.5,或身高SDS < -2.0和[距靶身高差值 >2 SDS或身高偏移>1 SDS],對于特納綜 合癥和其它疾病的檢出有合理的敏感性（77-86%）和高度特異性（98.1-98.5%）。但在小年 齡兒童應(yīng)用這些檢查參數(shù)的效果較差。
對于轉(zhuǎn)診至專門門診的矮身高病人，開始調(diào)查的標準也存在爭論。有人認為篩查轉(zhuǎn)診兒 童使用的標準也可應(yīng)用于做進一步檢查的決定。
3. 矮身高的診斷評價
3.1. 診斷過程
對于到診所就醫(yī)的矮身高兒童，診斷過程的目的在于通過詳盡病史、身體檢查、實驗室檢查和放射學(xué)檢查而檢出矮身高的病因。如果未發(fā)現(xiàn)已知矮身高的病因，可以做出特發(fā)性矮 身高的“診斷”（使用排除方法）。
3.1.1. 對這些病人應(yīng)當(dāng)搜集那些病史資料？
表1列出了應(yīng)當(dāng)搜集的病史要素（非完全的）。如果病史顯示出生體重和/身長低，并3歲左右時身高SDS<-2.0，可診斷為SGA后的持久性矮身高?，F(xiàn)已了解到約10%的的低出生體重和/ 身長的兒童（小于孕齡兒，SGA）持續(xù)矮身高。其它的病史應(yīng)檢查情感剝奪癥狀（社會心理性 矮身高）和兒童的應(yīng)激與焦慮水平，以及父母的關(guān)心。
3.1.2. 身體檢查記錄那些內(nèi)容？
身體檢查的目的是檢測眾多矮身高病因之一的線索（表1）。首先，應(yīng)當(dāng)測量仰臥身長或 身高（根據(jù)兒童年齡），體重，頭圍，坐高（或下體節(jié)）和臂展也應(yīng)仔細檢查面部和身體畸形特征。最好是讓病人正對坐位的醫(yī)生站立進行檢查，以這種方式檢查可得出特納綜合癥和努南綜合癥疾病線索。異常的身體比例是骨骼異常的主要征兆，畸形特征可引起對各種原發(fā)性生長疾?。ňC合癥）的注意。較短的臂長和臂展可評價SHOX 缺失的可能性。
3.1.3. 對這些病人應(yīng)當(dāng)做哪些實驗室篩查檢驗？
即使在病史和身體檢查中未檢出異常，也可能存在引起矮身高表現(xiàn)的器官性疾病，例如GH缺乏、特納綜合癥、乳糜瀉、庫欣氏綜合癥和腎酸中毒。因此，進行實驗室檢查來篩查這 些疾病是重要的。教科書提供了可能的檢查項目，而且也有關(guān)于兒童青少年生長激素缺乏診 斷指南的專家意見的文獻。
理想的建議應(yīng)當(dāng)建立在各種因素，例如疾病發(fā)生率、僅表現(xiàn)為生長延遲疾病的發(fā)生率、 檢測的敏感性和特異性、檢測的成本以及對病人意義的基礎(chǔ)上。在缺少這些資料的情況下，作者認為有足夠的理由進行表2的檢查，表2是在一項國家共識聲明基礎(chǔ)上，經(jīng)過發(fā)表的文獻 的嚴格評論后修改而成。
第一類實驗室檢查項目為血液學(xué)參數(shù)、細胞計數(shù)、白細胞分化和紅血球沉降率(ESR)。 其主要目的是檢出或排除貧血和炎性疾病感染。一項國際調(diào)查表明，在大部分有診斷指南的 國家都推薦這些檢查。已有的文獻說明，在地中海貧血、鐮狀細胞疾病與生長延遲之間存在 高度相關(guān)。同樣，Stephensen et al.提出了感染性疾病與線性生長之間相關(guān)的證據(jù)。貧血和 感染也可能是其它與生長有關(guān)疾病的最初征兆，例如庫欣氏疾病、乳糜瀉(CD)、或囊性纖維 化疾病(CF)。ESR是檢測IBD疾病的重要參數(shù)。在低出生體重或身長的嬰兒或兒童，對于可靠 的出汗實驗來說，CF的先驗概率非常低。同樣的結(jié)論可能也適用于感染性疾病參數(shù)，但尚缺 乏實驗數(shù)據(jù)。然而，由于對其它生長相關(guān)疾病的檢查，貧血和感染是重要的、無損傷的和相 對便宜的參數(shù)，所以我們建議在對所有矮身高兒童的常規(guī)檢查中保留這些參數(shù)。
在各種教科書中，診斷檢查包括肝功能檢驗。在50%以上的有矮身高評價指南的國家中， 都推薦ASAT和ALAT。雖然Sokol et al.的結(jié)論為慢性肝病兒童普遍生長延遲，但在我們30多 年的經(jīng)歷中尚未遇到肝功能檢驗顯示肝臟疾病而無癥狀的矮身高兒童。因此，我們認為應(yīng)當(dāng)在矮身高常規(guī)診斷檢查中取消這些參數(shù)。 是否常規(guī)篩查腎病也不確定，鈣/磷疾病和吸收不良對無癥狀兒童是有價值的。但是在50%以上的有矮身高診斷指南的國家，推薦評價電解質(zhì)類、白蛋白和肌酸酐。這與證明幾種腎臟疾病與矮身高有關(guān)，以及診斷時可能存在生長延遲而無其它臨床癥狀的研究文獻相一致。當(dāng)存在營養(yǎng)不良癥狀時，可能要考慮血紅蛋白和寄生蟲的大便檢驗，和血清鐵蛋白及前白蛋白檢驗。
酸堿平衡是簡單而便宜的檢驗，用于篩查諸如腎酸中毒類的腎臟疾病，僅32%的有指南國 家推薦這種檢查。許多研究報告，生長停滯是嚴重腎小管末端酸中毒病人最初的和主要的癥 狀。但在2-3歲以后這種診斷是完全不可能的，因此，我們建議僅在嬰兒和學(xué)步兒童的評價中 包括該項檢驗。如前述，全面的文獻綜述表明，矮身高兒童應(yīng)當(dāng)評價CD，因為在2-8%的矮身 高兒童無腸胃癥狀，CD可能是基礎(chǔ)病因，而且如果排除了其它矮身高病因后這種風(fēng)險增加到 19-59%。在目前，以抗-組織谷胺酰胺酶抗體或抗-肌內(nèi)膜抗體是鑒別風(fēng)險病人的最好方法。 為正確解釋這些結(jié)果，必須通過測量總IgA來排除IgA缺乏，因為7-10%的CD病人有IgA缺乏。 雖然抗-組織谷胺酰胺酶抗體或抗-肌內(nèi)膜抗體有良好的敏感性和特異性，但確診CD的金標準仍然是腸活組織檢查。在矮身高兒童的診斷中，檢測TSH和FT4排除甲狀腺機能減退存在國際 性共識。臨床經(jīng)驗和甲狀腺機能減退發(fā)生率支持診斷中應(yīng)用這些檢查。
因為生長激素缺乏是通過生長學(xué)篩查所檢出的重要的疾病之一，所以在診斷檢查中顯然 應(yīng)當(dāng)包括IGF-I，大部分有指南的國家都使用這個選項。在50%的有指南的國家，推薦矮身高 診斷檢查中使用FSH作為篩查特納綜合癥的指標，但在其它國家則認為該參數(shù)無診斷價值。根據(jù)文獻，對無法解釋的矮身高女孩，無論FSH是否升高，都應(yīng)考慮特納綜合癥的診斷。因此， 我們認為對于在初步實驗室篩查中未變現(xiàn)任何異常的矮身高女孩都應(yīng)進行染色體分析。對生殖器異常的矮身高男孩應(yīng)當(dāng)進行核型分析，但也應(yīng)當(dāng)了解到無生殖器異常的男孩也可能遇到 XY/X核型。如果強烈懷疑繼發(fā)性生長疾病，而所有檢測為陰性時，即使抗-組織谷胺酰胺酶抗 體或抗-肌內(nèi)膜抗體陰性，也要考慮腸活組織檢查以排除乳糜瀉……【待續(xù)】