奧馬珠單抗在兒童過(guò)敏性哮喘臨床應(yīng)用專家共識(shí)
支氣管哮喘(簡(jiǎn)稱哮喘)是兒童時(shí)期最常見(jiàn)的慢性氣道炎癥性疾病，以慢性氣道 炎癥和氣道高反應(yīng)性為特征，具有反復(fù)發(fā)作的喘息、咳嗽、氣促和胸悶等臨床特點(diǎn) 的異質(zhì)性疾病?；疾÷食手鹉晟仙厔?shì)[1,2,3]。目前臨床上多以吸入性糖皮質(zhì)激素 (ICS)、ICS 聯(lián)合長(zhǎng)效 β2 受體激動(dòng)劑(ICS-LABA)、白三烯受體拮抗劑(LTRA)等控制 類藥物治療兒童慢性持續(xù)期哮喘，過(guò)敏原特異性免疫治療適用于有適應(yīng)證的患兒。 但仍有部分哮喘患兒控制不理想。多中心調(diào)查結(jié)果顯示[4]，19.9%的 2~16 歲哮喘患 兒哮喘未達(dá)控制。全國(guó)流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示[5]，分別有 77%和 47.3%的哮喘患兒 1 年內(nèi)曾發(fā)生哮喘急性發(fā)作或因哮喘急性發(fā)作住院。
過(guò)敏性哮喘是兒童哮喘的最常見(jiàn)表型，IgE 介導(dǎo)的I型變態(tài)反應(yīng)是兒童過(guò)敏性 哮喘的主要免疫學(xué)機(jī)制，也是II型炎癥的重要表型。研究顯示，83.0%~98.6%的哮 喘患兒總 IgE 水平升高或過(guò)敏原特異性 IgE 檢測(cè)為陽(yáng)性[6]。兒童哮喘合并過(guò)敏性鼻 炎、蕁麻疹、特應(yīng)性皮炎、食物過(guò)敏等系統(tǒng)性過(guò)敏癥比例較高，此類表型的哮喘可 能是構(gòu)成對(duì) ICS-LABA 控制治療反應(yīng)性差的II型炎癥表型主要來(lái)源。
重組人源化抗 IgE 單克隆抗體——奧馬珠單抗(Omalizumab)是全球第 1 個(gè)治療 哮喘的生物靶向藥物，已在臨床應(yīng)用 10 余年?！秲和夤芟\斷與防治指南 (2016 年版)》[7]推薦其用于血清 IgE 升高、高劑量 ICS-LABA 無(wú)法控制的≥6 歲中重 度過(guò)敏性哮喘。
臨床實(shí)踐顯示，奧馬珠單抗對(duì)于哮喘合并過(guò)敏性鼻炎、慢性蕁麻疹、特應(yīng)性皮 炎、食物過(guò)敏等有較好臨床療效，并且在季節(jié)性應(yīng)用及 IgE 水平過(guò)高時(shí)，該藥物的 個(gè)體化應(yīng)用亦受到臨床關(guān)注。目前，對(duì)于奧馬珠單抗的使用療程和劑量調(diào)整方案尚 沒(méi)有統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。
為了規(guī)范奧馬珠單抗治療學(xué)齡期兒童和青少年過(guò)敏性哮喘的臨床應(yīng)用，建立適 用于中國(guó)哮喘患兒的優(yōu)化治療方案，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組哮喘協(xié)作組結(jié) 合中國(guó)國(guó)情及全球循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對(duì)奧馬珠單抗治療兒童過(guò)敏性哮喘及其他 IgE 介 導(dǎo)的過(guò)敏性疾病的相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行充分討論，達(dá)成了奧馬珠單抗臨床應(yīng)用專家共識(shí)， 供臨床實(shí)踐參考。
1 過(guò)敏性哮喘的定義及診斷
過(guò)敏性哮喘又稱變應(yīng)性哮喘(allergic asthma)或特應(yīng)性哮喘(atopic asthma)，既往亦稱為外源性哮喘(extrinsic asthma)，是指由過(guò)敏原致敏引起和/ 或觸發(fā)的一類哮喘，是哮喘的主要類型或表型，尤其在學(xué)齡兒童，占哮喘的 60%~ 80%[8]。
在明確診斷哮喘的基礎(chǔ)上，具備以下情況中的一項(xiàng)或多項(xiàng)，支持過(guò)敏性哮喘的 診斷[7,8,9]:(1)典型的過(guò)敏病史或哮喘發(fā)作是因暴露于過(guò)敏原而觸發(fā);(2)伴有過(guò)敏 性鼻炎、食物過(guò)敏、濕疹或特應(yīng)性皮炎等;(3)存在過(guò)敏原致敏的實(shí)驗(yàn)室依據(jù):過(guò) 敏原皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)陽(yáng)性、血清過(guò)敏原特異性 IgE 水平升高或總 IgE 水平升高;(4) 外周血嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)計(jì)數(shù)增高;(5)呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，FeNO)水平升高;(6)誘導(dǎo)痰細(xì)胞學(xué)檢查顯示 EOS 比例增加。其中過(guò) 敏原檢測(cè)為最直接的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)。
2 IgE與過(guò)敏性哮喘
IgE 是I型變態(tài)反應(yīng)疾病發(fā)病機(jī)制中最重要的免疫球蛋白，也是過(guò)敏性哮喘氣 道炎癥反應(yīng)的核心。血清 IgE 含量在不同年齡的健康人群中存在較大差異，隨著年 齡增長(zhǎng)呈上升趨勢(shì)，10~15 歲達(dá)到高峰，此后逐漸下降。此外，IgE 水平還受環(huán) 境、種族、檢測(cè)方法等因素的影響[10]。有研究顯示，8~14 歲無(wú)過(guò)敏因素的正常兒 童，總 IgE 的均值為 45 kU/L(即 45 IU/mL)[11]。1~10 歲總 IgE 水平的變化規(guī)律見(jiàn) 圖 1[12]。IgE 是由 2 條相同的輕鏈和 2 條相同的重鏈組成的免疫球蛋白，每一條鏈 均含有 1 個(gè)可變區(qū)(VH 或 VL)和 1 個(gè)或多個(gè)恒定區(qū)(CH 或 CL)，見(jiàn)圖 2[13]。輕鏈和重 鏈的可變區(qū)共同組成了 IgE 分子的抗原結(jié)合位點(diǎn)。重鏈的恒定區(qū)(Fc 片段)包含 IgE 與效應(yīng)細(xì)胞表面 IgE 受體(FcεR)的結(jié)合位點(diǎn)(cε3 區(qū)域的 N-糖基化位點(diǎn))。IgE 受 體包括高親和力受體(FcεRI)和低親和力受體(FcεRII)兩種類型，前者主要表達(dá) 于肥大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞，后者表達(dá)于 B 淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞和 EOS 等[13]。IgE 在血液中的半衰期為 2~5 d，但通過(guò)與 FcεRI的結(jié)合后及肥大細(xì) 胞的調(diào)控作用，在血液中可持續(xù)存在幾周甚至幾個(gè)月。
圖1
1~10歲兒童總IgE的百分位數(shù)曲線 A:男童;B:女童
Figure 1
Percentage curve of total IgE in children aged 1 to 10 years A:boys;B:girls
圖2 IgE 的分子結(jié)構(gòu)示意圖 Figure 2 Molecular structure of IgE 機(jī)體首次暴露于過(guò)敏原時(shí)，激活初始 Th0 細(xì)胞分化成 Th2 細(xì)胞。Th2 細(xì)胞主要 功能為介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答，合成并釋放白細(xì)胞介素(IL)-4、IL-13 等細(xì)胞因子，促 進(jìn) B 淋巴細(xì)胞成熟分化為漿細(xì)胞，產(chǎn)生特異性 IgE。IgE 與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì) 胞表面的 FcεRI結(jié)合形成 FcεRI-IgE 復(fù)合物，細(xì)胞處于致敏狀態(tài)。當(dāng)機(jī)體再次 |
暴露相同過(guò)敏原，與效應(yīng)細(xì)胞上的 FcεRI-IgE 復(fù)合物結(jié)合，引發(fā)細(xì)胞脫顆粒，釋 放組胺、白三烯及前列腺素等促炎因子，導(dǎo)致平滑肌收縮、黏液分泌增加、血管通 透性增高和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，進(jìn)而引起哮喘急性發(fā)作(速發(fā)相反應(yīng))[14,15]。同時(shí)，所釋 放的促炎因子及 Th2 細(xì)胞產(chǎn)生的 IL-3、IL-5 等細(xì)胞因子募集并活化 EOS 等炎癥細(xì) 胞，引發(fā)級(jí)聯(lián)擴(kuò)大反應(yīng)，導(dǎo)致炎癥持續(xù)、氣道收縮、組織損傷及氣道重塑(遲發(fā)相 |
反應(yīng))[14,15,16]。此外，IgE 與 B 淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞及 EOS 表達(dá)的 FcεRII結(jié)合， 有助于抗原提呈細(xì)胞對(duì)過(guò)敏原的攝入、處理并提呈，進(jìn)一步增強(qiáng)機(jī)體對(duì)過(guò)敏原的免 疫應(yīng)答。 |
3.1 奧馬珠單抗的作用機(jī)制 奧馬珠單抗是高度人源化的抗 IgE 單克隆抗體，具有親和力高和不良免疫反應(yīng) 風(fēng)險(xiǎn)低的特性[17]。其作用機(jī)制如下。 奧馬珠單抗與游離 IgE 的 cε3 區(qū)域結(jié)合，顯著降低游離 IgE 水平，同時(shí)抑制 游離 IgE 與效應(yīng)細(xì)胞，如樹(shù)突狀細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞表面的 FcεRI結(jié) 合，抑制效應(yīng)細(xì)胞活化脫顆粒和炎癥介質(zhì)的釋放，從而阻斷過(guò)敏級(jí)聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生， 見(jiàn)圖 3[18]。有研究顯示奧馬珠單抗降低過(guò)敏性哮喘患者的游離 IgE 水平效應(yīng)在停藥 |
后 1 年仍持續(xù)存在[19,20]。 圖3 奧馬珠單抗在哮喘中的作用機(jī)制 |
Figure 3 Mechanism of Omalizumab in asthma 3.1.2 下調(diào)效應(yīng)細(xì)胞表面FcεRI的表達(dá) 奧馬珠單抗可下調(diào)效應(yīng)細(xì)胞表面 FcεRI的數(shù)量和功能，當(dāng)患者接受奧馬珠單 抗治療后，體內(nèi)游離 IgE 被奧馬珠單抗捕獲，導(dǎo)致效應(yīng)細(xì)胞表面的 FcεRI無(wú)法與 |
其結(jié)合，表面 FcεRI被加速內(nèi)吞，從而使細(xì)胞脫敏，減少炎癥介質(zhì)釋放，對(duì)速發(fā) 相和遲發(fā)相過(guò)敏反應(yīng)均有抑制作用[21]。 |
有研究顯示，奧馬珠單抗可能影響 B 淋巴細(xì)胞向漿細(xì)胞轉(zhuǎn)化，加速漿細(xì)胞自然 凋亡，減少 IgE 生成，以及奧馬珠單抗與 IgE 結(jié)合所形成的復(fù)合物可捕獲過(guò)敏原， 抑制過(guò)敏原與嗜堿性粒細(xì)胞表面 IgE 結(jié)合導(dǎo)致的炎癥介質(zhì)釋放[22,23]。此外，也有研 究顯示，奧馬珠單抗可明顯增加鼻病毒感染誘導(dǎo)的 α-干擾素分泌水平，從而增強(qiáng) 機(jī)體的病毒防御能力，可能是其減少哮喘急性發(fā)作的機(jī)制之一[24]。這些效應(yīng)是否為 奧馬珠單抗治療過(guò)敏性哮喘的可能機(jī)制及其具體地位尚有待進(jìn)一步研究闡明。 3.2 奧馬珠單抗治療兒童過(guò)敏性哮喘的臨床應(yīng)用 近年來(lái)關(guān)于奧馬珠單抗治療兒童(6~18 歲)過(guò)敏性哮喘的研究和循證證據(jù)逐漸 |
增多。國(guó)外多項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲對(duì)照研究顯示，中重度過(guò)敏性哮喘患兒(6~20 歲)在 ICS 治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合奧馬珠單抗附加治療(療程為 24~60 周)，可進(jìn)一步改 善哮喘癥狀[25,26,27,28,29]降低哮喘急性發(fā)作率，并可減少 ICS 的吸入劑量[25,29,30]?？傮w而 言，在 ICS 治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合奧馬珠單抗附加治療對(duì)兒童過(guò)敏性哮喘是有效、安全 的[25,26,27,31]。2015 年法國(guó)的一項(xiàng)真實(shí)世界研究顯示[32]，重度過(guò)敏性哮喘患兒(6~18 歲) 長(zhǎng)期使用奧馬珠單抗附加治療(至少>48 周)，可進(jìn)一步提高哮喘良好控制率，降低 哮喘急性發(fā)作率和住院率，改善肺通氣功能，減少 ICS 吸入劑量。2017 年日本的 一項(xiàng)研究觀察了重度未控制過(guò)敏性哮喘患兒長(zhǎng)期使用奧馬珠單抗附加治療的有效性 和安全性，平均用藥時(shí)間長(zhǎng)達(dá)近 117 周(47~151 周)，結(jié)果顯示[33]，奧馬珠單抗附 加治療可使 76%的患兒達(dá)到哮喘完全控制或良好控制，哮喘相關(guān)的住院率和急診率 明顯下降。不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)隨使用時(shí)間延長(zhǎng)而累積增加。有研究觀察了已使用 ICS 維持治療的 6~17 歲過(guò)敏性哮喘兒童在秋季開(kāi)學(xué)前 4~6 周啟動(dòng)奧馬珠單抗附 加治療(至開(kāi)學(xué)后 3 個(gè)月停藥)對(duì)秋季哮喘急性發(fā)作的預(yù)防作用[23]。 國(guó)內(nèi)回顧性研究表明，奧馬珠單抗附加治療 6 歲以上中重度過(guò)敏性哮喘伴或不 伴過(guò)敏性鼻炎患兒 16 周，患兒哮喘癥狀控制水平和生活質(zhì)量均顯著改善，肺功能 |
指標(biāo)有顯著改善，且不影響生長(zhǎng)發(fā)育，安全性良好[34,35,36]。 4 奧馬珠單抗在兒童中使用的適應(yīng)證、禁忌證 4.1 適應(yīng)證 奧馬珠單抗一般適用于 6 歲及以上兒童患者，用于經(jīng) ICS-LABA 治療后，仍不 能有效控制癥狀的中重度持續(xù)性過(guò)敏性哮喘[37]。 兒童研究顯示，奧馬珠單抗對(duì)基線第 1 秒用力呼氣容積(FEV1)占預(yù)計(jì)值百分比 <90%，治療前一年急性發(fā)作≥3 次[38]，F(xiàn)eNO≥20 ppb，EOS≥2%，體質(zhì)量指數(shù) (BMI)≥25 kg/m2 的患兒療效更加顯著[39]。對(duì)于成人及青少年重度哮喘的研究發(fā)現(xiàn)， 當(dāng)基線 EOS≥260/μL 或 FeNO≥19.5 ppb 時(shí)患者或更能從奧馬珠單抗治療中獲益 [40];奧馬珠單抗也適用于因不良反應(yīng)而需要避免/減少使用口服激素[41]和/或不愿長(zhǎng) |
期使用 ICS 的中重度過(guò)敏性哮喘患兒[42]。 4.2 禁忌證 (1)對(duì)奧馬珠單抗活性成分或其他任何輔料有過(guò)敏反應(yīng)的患兒(其活性成分為奧 馬珠單抗;輔料包括蔗糖、L-組氨酸、L-鹽酸組氨酸一水合物和聚山梨酯 20)[37]。 (2)奧馬珠單抗不適于哮喘急性加重、急性支氣管痙攣或哮喘持續(xù)狀態(tài)的治療[37]。 |
建議不要在開(kāi)始本品治療后突然中斷全身或 ICS 治療。(3)肝損害或腎損害患兒及 患有自身免疫性疾病、免疫復(fù)合物介導(dǎo)疾病的患兒應(yīng)慎用。(4)蠕蟲等寄生蟲感染 高風(fēng)險(xiǎn)患兒應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。 |
5 奧馬珠單抗在兒童中使用的用法、用量和注意事項(xiàng) 5.1 奧馬珠單抗兒童使用的用法、用量 總 IgE 水平是計(jì)算患兒用藥劑量的基礎(chǔ)，根據(jù)基線 IgE(IU/mL，治療開(kāi)始前測(cè) 定)和體質(zhì)量(kg)，確定奧馬珠單抗合適的給藥劑量(每次給藥劑量為 75~600 mg) 和給藥頻率(每 2 周或 4 周給藥 1 次)。若每次給藥劑量≤150 mg，則于 1 個(gè)部位皮 下注射;若劑量>150 mg，則按需分 1~4 個(gè)部位分別皮下注射。奧馬珠單抗每次給 藥最大推薦劑量為 600 mg，每 2 周 1 次。用藥劑量見(jiàn)圖 4[37]，每次給藥時(shí)，給藥劑 量與瓶數(shù)、注射次數(shù)和總注射體積的換算見(jiàn)表 1[37]。若患兒總 IgE<30 IU/mL 或>1 |
500 IU/mL，應(yīng)謹(jǐn)慎評(píng)估后再行使用(參見(jiàn)本文 8.7 部分內(nèi)容)。 圖4 奧馬珠單抗應(yīng)用于≥6 歲哮喘患兒的劑量 Figure 4 Omalizumab doses for pediatric patients with asthma who begin Omalizumab ages ≥6 years old |
表1 給藥劑量與瓶數(shù)、注射次數(shù)和總注射體積換算表 Table 1 Number of prefilled syringes，injections and total injection volumes |
5.2 總IgE檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn) 血清總 IgE 的測(cè)定方法包括放射過(guò)敏原吸附試驗(yàn)(RAST，又稱固相放射免疫測(cè) 定)、酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)、間接血凝試驗(yàn)、化學(xué)發(fā)光法、電化學(xué)發(fā)光免疫測(cè)定等， 其中以 RAST 和酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)精確度較高，臨床應(yīng)用廣泛[8]。 5.3.1 藥品保存及配置 奧馬珠單抗應(yīng)冷藏保存(2~8 °C)，脫離冷藏條件的藥品應(yīng)于 8 h 內(nèi)注射，若 不能及時(shí)注射，不能重新冷藏保存。制備奧馬珠單抗皮下注射液的操作步驟應(yīng)嚴(yán)格 |
遵循藥品說(shuō)明書。 5.3.2 藥品注射 5.3.2.1 注射地點(diǎn) 由于注射后有過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)在具備留觀條件和搶救過(guò)敏性休克相關(guān)醫(yī)療 設(shè)施的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行注射。 須為經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的醫(yī)師或護(hù)士。 5.3.2.3 注射部位 注射部位為上臂的三角肌區(qū)，若因某些原因不能在三角肌區(qū)注射，也可在大腿 部位注射給藥。 5.3.3 注射后觀察 奧馬珠單抗全球上市后的報(bào)告顯示，嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生頻率為 0.2%[43]。大多 數(shù)過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生在給藥后 2 h 內(nèi)。在奧馬珠單抗注射后，應(yīng)密切觀察是否有過(guò)敏反 應(yīng)的發(fā)生，推薦前 3 次注射后觀察 1 h[44,45] 。 |
6.1 推薦療程 奧馬珠單抗治療 16 周時(shí)應(yīng)對(duì)患兒的哮喘控制情況進(jìn)行初步評(píng)估以判斷其有效 性[46,47]，根據(jù)總體哮喘控制效果，即治療有效性全球評(píng)估(Global Evaluation of Treatment Effectiveness，GETE)來(lái)判斷是否繼續(xù)應(yīng)用奧馬珠單抗。應(yīng)答顯著改善 者建議繼續(xù)使用;中等應(yīng)答或無(wú)法明確判斷應(yīng)答情況，則應(yīng)延長(zhǎng)治療時(shí)間至 6 個(gè)月 或 6~12 個(gè)月再次評(píng)估;無(wú)應(yīng)答者則予以停止治療，見(jiàn)圖 5。目前奧馬珠單抗治療 的具體療程尚未有定論，但根據(jù)現(xiàn)有研究證據(jù)，建議治療持續(xù) 12 個(gè)月以上為最佳 [48,49]，而 12 個(gè)月的后半年時(shí)間可維持原足量治療方案，也可酌情采用每次給藥量減 半或間隔時(shí)間延長(zhǎng) 1 倍的治療方案。根據(jù) 2020 年版全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA)指南 的建議，在奧馬珠單抗持續(xù)用藥 12 個(gè)月后，如患兒在中或低劑量 ICS 治療下仍能 |
得到很好地哮喘控制，可考慮嘗試停用奧馬珠單抗[9]。季節(jié)性加重的患兒建議酌情 在秋季和/或春季前加用奧馬珠單抗 4~6 周[23,50,51]。 |
圖5 奧馬珠單抗使用療程推薦 Figure 5 Recommended course of treatment for Omalizumab 6.2 劑量調(diào)整 奧馬珠單抗治療期間一般無(wú)需用監(jiān)測(cè)總 IgE 水平變化來(lái)調(diào)整奧馬珠單抗的劑 量。而當(dāng)患兒體質(zhì)量發(fā)生顯著改變時(shí)，應(yīng)根據(jù)新的體質(zhì)量調(diào)整給藥劑量。奧馬珠單 抗減量與停藥方案目前大多基于個(gè)體化實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。綜合目前有限的數(shù)據(jù)資料，可考 慮采用減少每次給藥量或延長(zhǎng)時(shí)間間隔的漸進(jìn)式劑量減量方案，且首次減量不應(yīng)超 過(guò) 50%或逐漸延長(zhǎng)給藥時(shí)間間隔。減量后如哮喘仍能保持控制，應(yīng)維持半年以上再 |
進(jìn)行下一次減量或停藥，如因減量或停藥導(dǎo)致哮喘失去控制，則應(yīng)返回上一次按照 原劑量或頻率繼續(xù)給藥方案[31,52]。可考慮減量的指征包括:年齡較小、肺功能較 好、哮喘控制良好、伴隨用藥已減量、奧馬珠單抗治療初始應(yīng)答好[31]、長(zhǎng)期治療后 總 IgE 呈下降趨勢(shì)[53]?，F(xiàn)有兒童研究證據(jù)顯示使用奧馬珠單抗超過(guò) 2 年且無(wú)重度急 性發(fā)作至少 1 年的哮喘患兒中，約 3/4 的患兒停藥成功[54]。 |
若患兒治療期間因故中斷用藥，應(yīng)及時(shí)恢復(fù)治療。當(dāng)治療中斷時(shí)間<1 年，仍 以首次劑量確定時(shí)測(cè)得的血清總 IgE 水平為依據(jù)，按之前計(jì)算的劑量和注射頻率繼 續(xù)治療;當(dāng)治療中斷時(shí)間≥1 年時(shí)，應(yīng)根據(jù)重新檢測(cè)血清總 IgE 水平確定給藥劑量 |
[44]。此外，在足療程的奧馬珠單抗治療后，應(yīng)根據(jù)患兒哮喘控制程度和兒童支氣管 哮喘診斷與防治指南(2016 年版)[7]的降階梯方案來(lái)調(diào)整其他哮喘控制藥物的劑量。 6.3 療效評(píng)估 初次接受奧馬珠單抗治療 16 周后與維持治療期每 3 個(gè)月時(shí)，由醫(yī)師進(jìn)行療效 評(píng)估，包括用藥后的臨床表現(xiàn)及肺功能、FeNO 等輔助檢查改善情況[52]。同時(shí)評(píng)估患 兒對(duì)奧馬珠單抗的應(yīng)答情況，包括哮喘急性發(fā)作次數(shù)和哮喘控制問(wèn)卷和生活質(zhì)量量 表等進(jìn)行評(píng)估，治療 16 周后建議應(yīng)用 GETE 進(jìn)行評(píng)估。 7 奧馬珠單抗在兒童使用的安全性 |
大量臨床研究和應(yīng)用證實(shí)，6 歲及以上兒童接受奧馬珠單抗治療時(shí)耐受性良 好，不良事件的發(fā)生率較低，多為輕中度，持續(xù)時(shí)間短[27,34]。6~12 歲兒童的不良反 應(yīng)主要為頭痛、發(fā)熱和上腹痛，12 歲及以上常見(jiàn)注射部位疼痛、腫脹、紅斑和瘙 癢，還可出現(xiàn)輕微關(guān)節(jié)痛、疲勞、頭暈等[55]。奧馬珠單抗相關(guān)的嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)少 見(jiàn)，其發(fā)生率為 0.1%~0.2%，在兒童臨床應(yīng)用中尚未出現(xiàn)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的報(bào)道 [56,57]。 其他受到關(guān)注的可能相關(guān)的不良反應(yīng)包括惡性腫瘤、蠕蟲感染、血清病樣反 應(yīng)、動(dòng)脈血栓栓塞事件等。一項(xiàng)隨訪 5 年的前瞻性觀察隊(duì)列研究表明，接受奧馬珠 單抗治療的 12 歲及以上中重度過(guò)敏性哮喘患兒出現(xiàn)原發(fā)性惡性腫瘤的比例及其他 系統(tǒng)疾病發(fā)生率與對(duì)照組未見(jiàn)差異[58];在 6~12 歲兒童患者治療的臨床研究中，無(wú) 惡性腫瘤病例的報(bào)道[57]。IgE 在機(jī)體抗寄生蟲的免疫中起重要作用，使用奧馬珠單 抗治療未觀察到蠕蟲感染的增加[59]，但有蠕蟲感染高風(fēng)險(xiǎn)人群應(yīng)在?？漆t(yī)師的指導(dǎo) 下謹(jǐn)慎使用。尚無(wú)證據(jù)表明奧馬珠單抗與心腦血管不良事件之間存在關(guān)聯(lián)[60]，但仍 不排除接受奧馬珠單抗治療的患者發(fā)生該類不良事件的潛在風(fēng)險(xiǎn)增加[61]。有個(gè)別病 例出現(xiàn)類血清病樣癥狀，但在兒童中未檢測(cè)到抗奧馬珠單抗抗體。盡管上述相關(guān)不 |
良事件目前在兒童中尚未見(jiàn)報(bào)道，仍需進(jìn)行更長(zhǎng)期的監(jiān)測(cè)和隨訪以確認(rèn)其在兒童患 者中用藥的安全性。 有研究證實(shí)，奧馬珠單抗可使≥12 歲的青少年及成人過(guò)敏性哮喘合并嚴(yán)重過(guò) 敏性鼻炎的患者獲益[62,63,64,65]。由 IgE 介導(dǎo)的過(guò)敏性哮喘合并嚴(yán)重過(guò)敏性鼻炎患者， 在回避過(guò)敏原及基礎(chǔ)藥物治療反應(yīng)不佳時(shí)，推薦采用奧馬珠單抗治療。 奧馬珠單抗雖未批準(zhǔn)用于單純過(guò)敏性鼻炎，但已有奧馬珠單抗治療兒童、青少 年及成人嚴(yán)重季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎(seasonal allergic rhinitis，SAR)的報(bào)道[66,67]。 Meta 分析證實(shí)，奧馬珠單抗可有效改善兒童及成人嚴(yán)重 SAR 的鼻部癥狀，減少其 |
他鼻炎用藥，提高生活質(zhì)量，安全性良好[68]。對(duì)于≥12 歲的青少年及成人經(jīng)規(guī)范治 療仍無(wú)法控制癥狀的常年性過(guò)敏性鼻炎(perennial allergic rhinitis，PAR)患 者，應(yīng)用奧馬珠單抗治療安全、有效且耐受性好。奧馬珠單抗治療嚴(yán)重過(guò)敏性鼻炎 的用量參照過(guò)敏性哮喘適應(yīng)證的推薦劑量，每 2 周或 4 周給藥 1 次。對(duì)于嚴(yán)重 SAR 患兒，建議僅在過(guò)敏高發(fā)季節(jié)癥狀出現(xiàn)后盡早開(kāi)始治療，至少應(yīng)用 12 周，再評(píng)估 |
是否需要繼續(xù)用藥;對(duì)于嚴(yán)重 PAR 患兒，參照過(guò)敏性哮喘適應(yīng)證的使用療程進(jìn)行治 療。 |
研究發(fā)現(xiàn)奧馬珠單抗可通過(guò)多種途徑改善特應(yīng)性皮炎的臨床癥狀。近期一項(xiàng)對(duì) 34 項(xiàng)臨床研究的 Meta 分析發(fā)現(xiàn)有 169 例(79%)應(yīng)用奧馬珠單抗治療特應(yīng)性皮炎患 者取得了輕度-完全緩解[69]。一項(xiàng)英國(guó) 62 例 4~19 歲重癥特應(yīng)性皮炎患者的臨床試 驗(yàn)顯示，奧馬珠單抗可顯著降低兒童重癥特應(yīng)性皮炎嚴(yán)重程度和改善生活質(zhì)量[70]。 來(lái)自 Czech Anti-IgE Registry 真實(shí)數(shù)據(jù)顯示，310 例重癥過(guò)敏性哮喘患者接受 12 個(gè)月奧馬珠單抗治療后均有明顯改善，且 67 例重癥過(guò)敏性哮喘合并特應(yīng)性皮炎患 者中特應(yīng)性皮炎完全緩解或明顯改善率達(dá) 82.1%[62]。我國(guó)也有報(bào)道應(yīng)用奧馬珠單抗 治療哮喘合并重癥特應(yīng)性皮炎取得良好的效果[71]。因此，雖然早期也有病例報(bào)道或 |
非對(duì)照藥物臨床研究對(duì)奧馬珠單抗治療特應(yīng)性皮炎療效提出爭(zhēng)議[72]，但對(duì)于兒童哮 喘合并中重癥特應(yīng)性皮炎常規(guī)治療效果欠佳時(shí)，可以考慮試用奧馬珠單抗。 雖然目前尚無(wú)指南給出奧馬珠單抗治療兒童過(guò)敏性哮喘合并特應(yīng)性皮炎明確的 療程建議，大部分臨床觀察性研究使用奧馬珠單抗治療特應(yīng)性皮炎療程超過(guò) 3 個(gè) 月。一項(xiàng)英國(guó)重癥特應(yīng)性皮炎患者的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，奧馬珠單 抗治療 24 周后特應(yīng)性皮炎嚴(yán)重程度較治療前明顯改善[70]。目前建議療程 6 個(gè)月以 上。 8.3 過(guò)敏性哮喘合并慢性蕁麻疹 過(guò)敏性哮喘合并慢性蕁麻疹患者使用奧馬珠單抗治療，應(yīng)遵循中國(guó)哮喘適應(yīng)證 說(shuō)明書劑量表進(jìn)行用藥。研究顯示，奧馬珠單抗治療 1 年，85%的患者可改善哮喘 伴隨蕁麻疹癥狀[37,62]。另外，也有諸多文獻(xiàn)報(bào)道奧馬珠單抗對(duì)哮喘合并慢性蕁麻疹 患者顯著有效，可以同時(shí)改善哮喘癥狀和 7 d 蕁麻疹活動(dòng)性評(píng)分(Weekly Urticaria Activity Score，UAS7 評(píng)分)[73,74,75,76]。 8.4 食物過(guò)敏的應(yīng)用 食物過(guò)敏的特異免疫反應(yīng)分為 IgE 介導(dǎo)和非 IgE 介導(dǎo)。IgE 介導(dǎo)的食物過(guò)敏常 |
出現(xiàn)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，且過(guò)敏持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，耐受產(chǎn)生會(huì)延遲，少數(shù)患者甚至終身過(guò) 敏。 對(duì)于嚴(yán)重的 IgE 介導(dǎo)的食物過(guò)敏患者，可以從抗 IgE 治療中獲益，接受奧馬珠 單抗治療后可以提高對(duì)過(guò)敏食物的耐受量，降低意外暴露后發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng) 險(xiǎn)。一項(xiàng)真實(shí)世界研究發(fā)現(xiàn)[77]，嚴(yán)重哮喘同時(shí)伴有食物過(guò)敏的患者使用了奧馬珠單 抗 4 個(gè)月后食物過(guò)敏的閾值增加 8.6 倍，部分患者甚至可以重新引入過(guò)敏食物。由 于食物限制減少，患者的生活質(zhì)量明顯改善。 IgE 介導(dǎo)的食物過(guò)敏是過(guò)敏性哮喘的誘發(fā)因素之一，且哮喘癥狀重，多為伴有 嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，因此食物過(guò)敏的口服免疫治療十分重要，但治療過(guò)程中不良反應(yīng)率 高于吸入變應(yīng)原免疫治療。奧馬珠單抗聯(lián)合食物過(guò)敏原口服免疫治療能夠更快地達(dá) |
到目標(biāo)維持劑量，可以耐受更高的初始劑量，不良反應(yīng)率明顯降低[78,79]。但是相關(guān) 研究的病例數(shù)較少，而且部分研究發(fā)現(xiàn)奧馬珠單抗聯(lián)合食物過(guò)敏原口服免疫治療針 對(duì)某些食物沒(méi)有優(yōu)勢(shì)，與安慰劑沒(méi)有差別，停藥后再次出現(xiàn)過(guò)敏癥狀等[80]。聯(lián)合免 疫治療還存在一些沒(méi)有解決的問(wèn)題，如奧馬珠單抗在口服免疫治療前的介入時(shí)機(jī)， 療程長(zhǎng)短，治療后患兒無(wú)過(guò)敏癥狀能持續(xù)多長(zhǎng)時(shí)間等[81]，亟待今后的研究中繼續(xù)探 |
索。 8.5 季節(jié)性應(yīng)用 |
季節(jié)性?shī)W馬珠單抗治療可以預(yù)防哮喘急性發(fā)作。一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) (RCT)研究[23]顯示，對(duì)于近 19 個(gè)月內(nèi)有哮喘急性發(fā)作，接受 2~5 級(jí)治療并達(dá)到哮 喘控制的患兒，在秋季開(kāi)學(xué)前 1 個(gè)月起進(jìn)行為期 4 個(gè)月的奧馬珠單抗短期治療，可 顯著降低秋季哮喘發(fā)作概率，奧馬珠單抗組≥1 次秋季哮喘急性發(fā)作的患兒比例顯 著低于安慰劑組。接受 5 級(jí)治療的患兒中，奧馬珠單抗組秋季哮喘急性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn) 更是較安慰劑組降低了 63%。澳大利亞一項(xiàng)研究[82]顯示，對(duì)前一個(gè)冬季有哮喘急性 發(fā)作的患兒，在本年冬季病毒感染高發(fā)期接受為期 5 個(gè)月的奧馬珠單抗治療，安慰 劑組發(fā)生嚴(yán)重哮喘發(fā)作是奧馬珠治療組的 10.8 倍，奧馬珠單抗的保護(hù)作用并不能 |
延續(xù)至下一年，但接受奧馬珠單抗治療的患兒再次出現(xiàn)嚴(yán)重發(fā)作的時(shí)間間隔較安慰 劑組更長(zhǎng)。日本的一項(xiàng)成人哮喘研究[83]顯示，5 例患有日本雪松花粉癥和哮喘的患 者接受連續(xù) 3 年季節(jié)性?shī)W馬珠單抗治療，可緩解日本雪松花粉癥和哮喘患者臨床癥 狀，并降低患者的特異性 IgE 水平。 季節(jié)性?shī)W馬珠單抗治療中重度哮喘伴變應(yīng)性鼻炎安全有效。馬婷婷等[84]研究顯 示，在夏秋季接受 3 個(gè)月奧馬珠單抗短期治療能夠改善中重度哮喘伴過(guò)敏性鼻炎患 者的肺功能、鼻部癥狀和生活質(zhì)量，減少哮喘發(fā)作次數(shù)，安全性良好。隋海晶等[85] 研究顯示，中重度哮喘合并難治性鼻息肉患者在接受 4 個(gè)月奧馬珠單抗治療后，其 哮喘得到良好控制，鼻炎癥狀評(píng)分及生活質(zhì)量評(píng)分明顯改善。 中重度哮喘或者同時(shí)合并其他過(guò)敏性疾病，季節(jié)性應(yīng)用奧馬珠單抗治療安全有 效。 8.6 在6歲以下兒童中的應(yīng)用 目前全球范圍內(nèi)奧馬珠單抗尚未被批準(zhǔn)用于 6 歲以下患兒的治療，6 歲以下兒 童中應(yīng)用的大樣本證據(jù)有限，僅部分小樣本臨床研究或病例報(bào)告探索了奧馬珠單抗 在 6 歲以下兒童中的使用情況。研究顯示患兒接受奧馬珠單抗治療后哮喘急性發(fā)作 |
顯著減少、緩解藥物使用減少、兒童哮喘控制測(cè)試(C-ACT)評(píng)分顯著提高，因哮喘 急診就診減少、哮喘住院率降低，且未見(jiàn)該年齡段安全性不良事件的相關(guān)報(bào)道 [79,86,87,88]。目前報(bào)道的兒童最低用藥年齡為 2 歲，患者用藥期間無(wú)不良事件發(fā)生[89]。此 外，一項(xiàng)針對(duì)奧馬珠單抗 2~6 歲兒童用藥的II期臨床研究(NCT02570984)正在進(jìn) 行，該研究建議:如臨床需要應(yīng)用時(shí)，可根據(jù)患兒體質(zhì)量與總 IgE 按 0.016 mg/(kg·IU)計(jì)算用藥劑量，每 4 周給藥 1 次[76]。 8.7 在總 IgE>1 500 IU/mL 的過(guò)敏性哮喘兒童中的應(yīng)用 目前奧馬珠單抗說(shuō)明書中未對(duì)總 IgE>1 500 IU/mL 的患者進(jìn)行劑量推薦，有研 究顯示奧馬珠單抗在高水平 IgE 哮喘患者中的療效與那些 IgE 水平在劑量表內(nèi)患者 的療效是一致的，可幫助患兒實(shí)現(xiàn)哮喘控制、減少急性發(fā)作[19,90,91,92]。根據(jù)奧馬珠單 |
抗藥物代謝動(dòng)力學(xué)/藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)(PK/PD)研究數(shù)據(jù)，總 IgE>1 500 IU/mL 的患者 推薦奧馬珠單抗按最大給藥劑量(600 mg，每 2 周 1 次)用藥，以達(dá)到用藥后降低患 者血清游離 IgE 的目的[93]。 奧馬珠單抗可以根據(jù)病情在 AIT 治療的不同階段使用。(1)預(yù)先給予奧馬珠單 |
抗開(kāi)啟 AIT。研究顯示，對(duì)于經(jīng)哮喘常規(guī)治療控制不佳或合并其他嚴(yán)重過(guò)敏性疾病 的哮喘患兒，預(yù)先給予奧馬珠單抗治療可以順利開(kāi)啟 AIT[94,95,96,97];(2)聯(lián)合奧馬珠單 抗助力 AIT 達(dá)到劑量維持階段。國(guó)內(nèi)研究顯示，AIT 治療劑量遞增階段發(fā)生嚴(yán)重過(guò) |
敏反應(yīng)或難以達(dá)到維持劑量的患兒，聯(lián)合奧馬珠單抗可以成功達(dá)到劑量維持階段 [97];(3)用奧馬珠單抗預(yù)處理減少集群/沖擊免疫治療的嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生[98,99]。在 一項(xiàng) RCT 研究中，患者首先接受 9 周的奧馬珠單抗或安慰劑預(yù)治療，沖擊免疫治療 1 d，再聯(lián)合治療 12 周以上，結(jié)果顯示聯(lián)合奧馬珠單抗可使沖擊免疫治療階段發(fā)生 過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)降低 5 倍[100]。另有研究顯示，對(duì)于合并季節(jié)性過(guò)敏性鼻結(jié)膜炎的過(guò) 敏性哮喘患兒，奧馬珠單抗聯(lián)合 AIT 治療組在奧馬珠單抗停藥 2 年后，鼻炎癥狀、 哮喘控制情況及與疾病相關(guān)的生活質(zhì)量評(píng)分與單純 AIT 組比較無(wú)顯著差異[101]，這表 明短期聯(lián)合奧馬珠單抗治療的持久效果有待進(jìn)一步評(píng)估。AIT 中應(yīng)用奧馬珠單抗的 |
劑量和持續(xù)時(shí)間還需進(jìn)一步探討。 8.9 變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病(allergic bronchopulmonary aspergillosis， ABPA) ABPA 是煙曲霉菌致敏引起的一種變應(yīng)性肺部疾病，多發(fā)生在哮喘或囊性纖維 化患者中[102]。在 ABPA 的各項(xiàng)指標(biāo)中，血清總 IgE 水平是 ABPA 診斷及治療隨訪中重 要的監(jiān)測(cè)指標(biāo)之一。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究顯示，奧馬珠單抗治療可以明顯改善 ABPA 患者癥狀及減少急性加重和住院次數(shù)，降低血清總 IgE 水平，減少口服激素劑量， 改善肺功能，提高生活質(zhì)量[103,104,105,106]。但關(guān)于兒童的臨床研究多為病例報(bào)道[107,108]，目 前尚無(wú)針對(duì) ABPA 的標(biāo)準(zhǔn)化劑量推薦，臨床不推薦常規(guī)應(yīng)用。 9 展望 奧馬珠單抗精準(zhǔn)靶向游離 IgE 是 6 歲及以上兒童中重度過(guò)敏性哮喘新的治療選 擇。在哮喘合并過(guò)敏性鼻炎、蕁麻疹、特應(yīng)性皮炎以及食物過(guò)敏等其他過(guò)敏性疾 病，奧馬珠單抗的特殊應(yīng)用實(shí)踐亦對(duì)臨床工作具有一定參考價(jià)值。近年來(lái)，隨著對(duì) 哮喘潛在發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，針對(duì)不同哮喘表型的個(gè)體化靶向治療已成為哮 喘領(lǐng)域未來(lái)的治療方向。包括最早應(yīng)用的奧馬珠單抗，靶向 EOS 的 IL-5、IL-5 受 |
體、IL-4 受體、IL-4、IL-13 等的 Mepolizumab、Relizumab、Benralizumab 和 Dupilumab 等生物制劑已用于臨床治療II型炎癥的難治性哮喘，部分還可以治療蕁 麻疹、特應(yīng)性皮炎、過(guò)敏性鼻炎、慢性鼻竇炎等[109]。對(duì)II型炎癥的難治性哮喘患 者，GINA 建議優(yōu)先選擇靶向II型炎癥的生物制劑，若靶向生物制劑有效，應(yīng)盡可 能減少糖皮質(zhì)激素的用量[9]。未來(lái) 10 年，隨著靶向胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素 (TSLP)、IL-33 等藥物的臨床應(yīng)用、新靶點(diǎn)的不斷發(fā)現(xiàn)、依據(jù)藥物基因?qū)W正確選擇 應(yīng)用靶向藥物，難治性哮喘及其他過(guò)敏性疾病的治療前景光明[109]。本共識(shí)通過(guò)國(guó)內(nèi) 外相關(guān)證據(jù)的收集整理，結(jié)合中國(guó)臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，對(duì)奧馬珠單抗治療兒童哮喘患者 的臨床應(yīng)用給予建議，以期為中國(guó)兒科醫(yī)師提供有價(jià)值的臨床決策參考。今后還需 要通過(guò)更長(zhǎng)期的觀察和研究獲得更多我國(guó)兒童臨床應(yīng)用的高質(zhì)量有效性和安全性數(shù) |
據(jù)，以對(duì)本專家共識(shí)進(jìn)一步完善與補(bǔ)充，使眾多哮喘兒童獲益。 |
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