《兒童微量營養(yǎng)素腸外給藥:國際專家共識》解讀
微量營養(yǎng)素是指膳食基本成分中的維生素和微量元素，在維持人體基本代 謝中發(fā)揮功能，一旦缺乏會影響生長發(fā)育。疾病狀態(tài)下，患兒可能存在對某種 微量營養(yǎng)素的特殊需求[1,2]。微量營養(yǎng)素缺乏的臨床表現(xiàn)不一，監(jiān)測過程復(fù)雜。 臨床多通過在腸外營養(yǎng)(parenteral nutrition，PN)液中加入微量營養(yǎng)素的方 法進(jìn)行微量營養(yǎng)素腸外給藥。該方法雖簡化了單獨(dú)給藥的過程，但亦可能導(dǎo)致 微量營養(yǎng)素在 PN 液中化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，甚至發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。此外，PN 產(chǎn)品中 的微量元素污染會影響實(shí)際給藥劑量[3]。
國際和國內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會制定了許多營養(yǎng)相關(guān)指南以指導(dǎo)臨床醫(yī)師用藥，但尚 不能充分解決微量營養(yǎng)素在臨床實(shí)際應(yīng)用中的問題[4,5,6]。2020 年 9 月，美國腸外 腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會(American Society for Parenteral and Enteral Nutrition， ASPEN)期刊《美國腸外腸內(nèi)營養(yǎng)雜志》發(fā)表的《兒童微量營養(yǎng)素腸外給藥:國 際專家共識》[7](以下簡稱國際專家共識)，彌補(bǔ)了指南和臨床實(shí)踐之間的差距。 現(xiàn)對該"國際專家共識"進(jìn)行解讀，以期為我國兒童微量營養(yǎng)素腸外給藥的臨床 規(guī)范應(yīng)用提供參考。
1 PN患兒補(bǔ)充微量營養(yǎng)素的重要性
推薦意見:(1)微量營養(yǎng)素是 PN 方案的重要組成部分，需盡早給藥。(2)推 薦在綜合評估患兒后確定微量營養(yǎng)素給藥劑量。
推薦說明:微量營養(yǎng)素是營養(yǎng)物質(zhì)代謝過程中重要的輔酶和輔因子，一般 通過膳食獲取，其缺乏表現(xiàn)為生長發(fā)育異常、免疫功能受損等[8]。在兒科，尤其 是新生兒對微量營養(yǎng)素的需求量更高，但多數(shù)水溶性維生素在體內(nèi)的儲備量很 少，因此早期補(bǔ)充微量營養(yǎng)素有助于維持其在代謝過程中的重要作用[1]。
患兒體內(nèi)微量營養(yǎng)素狀況需由經(jīng)驗(yàn)豐富的多學(xué)科營養(yǎng)支持小組(NST)根據(jù)患 兒生命體征、健康狀況、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和膳食攝入進(jìn)行評估，并制定 明確的 PN 目標(biāo)，該小組應(yīng)由兒科或新生兒科醫(yī)師、臨床藥師、臨床營養(yǎng)師和護(hù) 士組成[6]。
2 危重患兒的管理
推薦意見:(1)微量營養(yǎng)素是危重患兒營養(yǎng)支持的重要組成部分。(2)推薦 采用不受炎癥反應(yīng)影響的生物標(biāo)志物來判斷持續(xù)炎癥狀態(tài)患兒的微量營養(yǎng)素水 平。(3)推薦危重心臟病患兒增加微量營養(yǎng)素給藥量，尤其在使用利尿劑期間， 應(yīng)預(yù)防性補(bǔ)充硫胺素。(4)推薦連續(xù)腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)的患兒增加微量營養(yǎng)素給藥量，并對血清微量營 養(yǎng)素水平進(jìn)行監(jiān)測。(5)推薦入重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)后給予 50~250 mg 負(fù)荷劑量的 硫胺素。(6)推薦肥胖危重患兒基于理想體質(zhì)量計(jì)算微量營養(yǎng)素給藥量，同時需 考慮飲食習(xí)慣可能造成的微量營養(yǎng)素缺乏。
推薦說明:微量營養(yǎng)素缺乏會增加危重患兒對膿毒癥的易感性和對呼吸支 持的需求，補(bǔ)充微量營養(yǎng)素可減輕氧化應(yīng)激損傷，支持免疫功能，促進(jìn)傷口愈 合和器官功能恢復(fù)[9]，如鋅、銅和硒的聯(lián)合補(bǔ)充可降低 ICU 院內(nèi)感染的風(fēng)險[10]。
危重患兒體內(nèi)炎癥反應(yīng)造成微量營養(yǎng)素在組織和體液間重新分布，導(dǎo)致許
多微量營養(yǎng)素的血液濃度發(fā)生改變，但并不代表體內(nèi)微量營養(yǎng)素的實(shí)際儲存量 [11]。
危重心臟病患兒的蛋白質(zhì)和能量需求增加，易出現(xiàn)微量營養(yǎng)素缺乏[12]。而 長期使用利尿劑會導(dǎo)致硫胺素急性耗竭，使充血性心力衰竭加重，因此建議預(yù) 防性補(bǔ)充硫胺素[13]。
CRRT 會導(dǎo)致鋅、銅、硒和多數(shù)維生素(維生素 K 除外)缺乏，其中吡哆醇和 葉酸丟失量較大[14]。
研究表明，ICU 存活患者較死亡患者體內(nèi)硫胺素水平更高[15]。
肥胖是一種慢性炎癥狀態(tài)，會導(dǎo)致血容量和心排出量增加、肝腎功能降 低，從而影響微量營養(yǎng)素代謝，減肥手術(shù)和日常飲食營養(yǎng)素含量低也會增加危
重患兒出現(xiàn)微量營養(yǎng)素缺乏的風(fēng)險，特別是硫胺素、葉酸、維生素 B12、維生素 D 和鐵缺乏[16,17]。
3 燒傷患兒的管理
推薦意見:(1)推薦盡快評估嚴(yán)重?zé)齻純旱奈⒘繝I養(yǎng)素需求。(2)推薦微 量營養(yǎng)素補(bǔ)充持續(xù)至燒傷后 24 個月。(3)推薦增加燒傷患兒維生素 A、C、D 及 微量元素鋅、鐵、銅、硒的給藥量。
推薦說明:嚴(yán)重?zé)齻?/span>(>40%總體表面積)患兒基礎(chǔ)代謝率會增加超過 2 倍， 呈高代謝和高動力狀態(tài)[18]。
燒傷患兒基礎(chǔ)代謝率顯著增加會持續(xù)長達(dá) 24 個月[18]。
顯著增強(qiáng)的炎癥反應(yīng)和繼發(fā)的氧化應(yīng)激會異常消耗維生素 A、C 和 D，且燒
傷皮膚無法合成維生素 D，微量元素鋅、鐵、銅和硒則會通過傷口細(xì)胞分泌物 丟失[19]。
4 手術(shù)患兒的管理
推薦意見:(1)臨床醫(yī)師須熟知術(shù)后剩余的解剖結(jié)構(gòu)，以預(yù)測和管理術(shù)后微 量營養(yǎng)素缺乏。(2)推薦手術(shù)患兒常規(guī)補(bǔ)充維生素 K。(3)術(shù)后腸衰竭時需評估 鋅、鐵、銅、硒、錳水平。(4)推薦極低出生體質(zhì)量兒使用含微量營養(yǎng)素的營養(yǎng) 支持方案。
推薦說明:各種微量營養(yǎng)素在胃腸道不同區(qū)域被吸收，如脂溶性維生素 A、D、E、K、B12 在回腸被吸收[20]。
術(shù)后使用廣譜抗生素會改變腸道菌群，影響維生素 K 的主要來源，通常使
用凝血酶原時間的國際標(biāo)準(zhǔn)化率進(jìn)行維生素 K 水平的監(jiān)測，但該指標(biāo)缺乏敏感
性，因此不能僅將實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果作為是否為手術(shù)患兒補(bǔ)充維生素 K 的依據(jù) [21]。
術(shù)后腸衰竭患兒微量元素缺乏或過量較常見，尤其是鋅、鐵、銅、硒、 錳，進(jìn)行針對性營養(yǎng)支持有助于改善其臨床結(jié)局[22]。微量營養(yǎng)素缺乏與經(jīng)瘺 口、糞便和尿液大量丟失及酸中毒有關(guān)，如回腸造口流出物鋅含量較高[23]。 銅、錳可在肝臟中堆積，故腸衰竭相關(guān)肝病患兒的銅、錳給藥量通常減半。
雖然目前尚無研究單獨(dú)證實(shí)微量營養(yǎng)素對極低出生體質(zhì)量兒壞死性小腸結(jié)
腸炎的保護(hù)作用，但使用含微量營養(yǎng)素的營養(yǎng)方案有助于降低其患病率和病死 率[24]。
5 家庭腸外營養(yǎng)(home parenteral nutrition，HPN)患兒的管理
推薦意見:推薦 HPN 患兒常規(guī)補(bǔ)充微量營養(yǎng)素，并定期監(jiān)測其水平。
推薦說明:微量營養(yǎng)素有助于維持胃腸上皮的完整性和發(fā)育，促進(jìn)腸道適
應(yīng)，在 HPN 患者中，維生素 A、維生素 D、鋅、鐵和銅的缺乏最常見，缺乏率高
達(dá) 90%，因此推薦常規(guī)補(bǔ)充微量營養(yǎng)素，同時為避免微量營養(yǎng)素缺乏和中毒， 需進(jìn)行定期監(jiān)測[22,25,26]。
6 微量營養(yǎng)素腸外給藥臨床實(shí)踐注意事項(xiàng)
推薦意見:(1)不推薦使用含鐵的 PN 液。(2)推薦給藥當(dāng)天在 PN 袋中添加 維生素，并密封避光保存。(3)依靠 PN 液的微量營養(yǎng)素污染來滿足每日需求 時，需進(jìn)行監(jiān)測。
推薦說明:右旋糖酐鐵會破壞脂肪乳劑的穩(wěn)定性，因此 PN 液中的鐵含量應(yīng)
受限制，目前推薦劑量為 50~100 μg/(kg·d)，最大 5 mg/d 的劑量進(jìn)行補(bǔ)充
[2]。使用蔗糖鐵可降低過敏反應(yīng)的風(fēng)險，但即使添加更穩(wěn)定的蔗糖鐵，維生素 C
也會將三價鐵還原為二價鐵，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化增加，因此不推薦用于 4 個月以 內(nèi)的患兒[27,28]。
B 族維生素易分解，維生素 C 化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，極易被氧化[29]。研究發(fā)現(xiàn)， 未經(jīng)避光保存的兒童 PN 液，核黃素含量在 6 h 及 24 h 內(nèi)分別降低了約 40%和 63%，但在避光保存時，4 °C及 25 °C下 72 h 后，核黃素仍剩余 99%和 95%[30]。 因此，對 PN 液進(jìn)行簡單的避光保護(hù)是最有效的保存方法，目前已成為一些國家 的監(jiān)管要求[31]。
PN 液中普遍存在鉻錳污染，因此補(bǔ)充這些微量元素的必要性受到質(zhì)疑[32]。 雖然目前仍推薦依靠 PN 液中的微量元素污染來補(bǔ)充這些微量元素，但新生兒易 受這些微量元素過量的影響，因此急需更多研究來闡明 PN 液中微量元素污染的 最高允許水平及安全性問題[2]。
7 微量營養(yǎng)素水平的監(jiān)測和評估
推薦意見:(1)病史采集提示可能存在的微量營養(yǎng)素缺乏。(2)推薦選擇受 炎癥反應(yīng)影響較小的生物標(biāo)志物進(jìn)行監(jiān)測。(3)水溶性維生素的評估應(yīng)較脂溶性 維生素更加頻繁。(4)推薦長期接受 PN 的患兒定期檢測微量營養(yǎng)素水平。
推薦說明:病史采集是提示微量營養(yǎng)素缺乏的重要線索，如早產(chǎn)兒易出現(xiàn) 混合微量營養(yǎng)素缺乏，慢性肝病患者易出現(xiàn)脂溶性維生素缺乏[11]。
2020 年發(fā)表的關(guān)于評估患兒體內(nèi)微量營養(yǎng)素水平的歐洲小兒胃腸病學(xué)、肝 病學(xué)和營養(yǎng)學(xué)會(ESPGHAN)立場聲明[11]提出存在全身炎癥反應(yīng)時，監(jiān)測血清微量 營養(yǎng)素不能反映體內(nèi)微量營養(yǎng)素的真實(shí)水平。
當(dāng)攝入量不足時，水溶性維生素由于在體內(nèi)儲存量極少，會很快出現(xiàn)缺 乏，如飲食缺少微量營養(yǎng)素 2~3 周會出現(xiàn)水溶性維生素缺乏，脂溶性維生素則 可每 6~12 周檢測 1 次[32,33]。
定期檢測長期接受 PN 患兒的微量營養(yǎng)素水平時，懷疑存在微量營養(yǎng)素缺乏 的患兒應(yīng)至少每個月檢測一次，穩(wěn)定接受微量營養(yǎng)素補(bǔ)充的患兒可每 3 個月檢 測一次。
8 微量營養(yǎng)素腸外給藥的風(fēng)險
推薦意見:(1)推薦通過給予負(fù)荷劑量硫胺素和限制能量供應(yīng)，來降低再喂 養(yǎng)綜合征(refeeding syndrome，RFS)的發(fā)病率，同時密切監(jiān)測電解質(zhì)，特別是 血清磷酸鹽的水平。(2)推薦對肝衰竭和膽汁淤積患兒體內(nèi)的銅、錳水平進(jìn)行監(jiān) 測，并以 20~40 μg/(kg·d)、最大 500 μg/d 和 1 μg/(kg·d)、最大 50
μg/d 的給藥量補(bǔ)充微量元素銅和錳。(3)推薦使用玻璃包裝產(chǎn)品的醫(yī)療機(jī)構(gòu)每 月檢測 PN 患兒體內(nèi)鋁水平。(4)需注意 PN 液可能導(dǎo)致的超敏反應(yīng)。(5)推薦對 特殊患兒個體化調(diào)整某種微量營養(yǎng)素的給藥量。
推薦說明:RFS 是指對長期饑餓患者過度使用營養(yǎng)支持導(dǎo)致的鉀、鎂、磷 酸鹽代謝紊亂，維生素缺乏，葡萄糖、液體不耐受以及心肺、血液和神經(jīng)肌肉 功能障礙。Dunn 等[34]和 Fuentebella 與 Kerner[35]提出 PN 時給予 100 mg 負(fù)荷劑 量的硫胺素，開始幾天限制能量攝入及監(jiān)測血清鈣、鎂、鉀和磷酸鹽水平，可 將 RFS 風(fēng)險降至最低。
銅、錳幾乎全部經(jīng)肝膽系統(tǒng)排出體外，因此肝衰竭和膽汁淤積患兒需額外 監(jiān)測銅、錳水平[36]。目前已有錳在大腦基底神經(jīng)核堆積并出現(xiàn)可逆神經(jīng)精神癥
狀的報道，但僅有極少數(shù) PN 相關(guān)錳缺乏的病例報道，故常規(guī)在 PN 中添加錳的 必要性受到質(zhì)疑[37,38]。
玻璃包裝產(chǎn)品易受到鋁污染，尤其是葡萄糖酸鈣、無機(jī)磷酸鹽、半胱氨酸 鹽酸鹽、白蛋白和硫糖鋁，胃腸外途徑給藥時易在體內(nèi)堆積產(chǎn)生毒性，尤其是 新生兒和腎功能異常兒童[39]。
有研究報告，脂肪乳、維生素制劑中的賦形劑等成分可導(dǎo)致超敏反應(yīng)[40]。
目前生產(chǎn)的 PN 產(chǎn)品可能不符合一些兒童的營養(yǎng)需求，如早產(chǎn)兒的鋅需求， 為滿足某種微量營養(yǎng)素需求而增減 PN 液總體積，易導(dǎo)致其他微量營養(yǎng)素缺乏或 過量[2]。
9 兒童PN產(chǎn)品匱乏時的管理
推薦意見:(1)推薦評估在兒童 PN 方案中減量使用成人復(fù)合維生素或復(fù)合 微量元素制劑的可行性。(2)不推薦新生兒使用含有聚山梨醇酯-80 或聚山梨醇 酯-20 和丙二醇的成人復(fù)合維生素制劑。(3)推薦在兒童和成人 PN 產(chǎn)品都不可 用的情況下，使用單一微量營養(yǎng)素產(chǎn)品進(jìn)行補(bǔ)充，特別是每日所需的關(guān)鍵維生 素，如硫胺素、吡哆醇、葉酸和維生素 C。
推薦說明:推薦提前儲備兒童微量營養(yǎng)素產(chǎn)品，如尚無合適的兒童產(chǎn)品， 可根據(jù)患兒的體質(zhì)量按比例減量使用成人 PN 產(chǎn)品。
成人 PN 產(chǎn)品中的賦形劑易對新生兒產(chǎn)生毒性，即使某些有機(jī)賦形劑如甘氨 酸較安全，也會增加新生兒的甘氨酸給藥量。
當(dāng)兒童和成人 PN 產(chǎn)品都不可用時，應(yīng)考慮根據(jù)患兒的年齡和體質(zhì)量使用單
一微量營養(yǎng)素產(chǎn)品，其中硫胺素、吡哆醇、葉酸和維生素 C 應(yīng)每日進(jìn)行補(bǔ)充 [40]。
10 《兒童微量營養(yǎng)素腸外給藥:國際專家共識》與國內(nèi)指南/共識對比
國內(nèi)也有學(xué)者針對兒童微量營養(yǎng)素腸外給藥問題發(fā)表了指南和共識，如 《兒童鋅缺乏癥臨床防治專家共識》[41]和《中國新生兒營養(yǎng)支持臨床應(yīng)用指 南》[42]?，F(xiàn)將該"國際專家共識"與國內(nèi)這 2 篇指南/共識間的部分差異進(jìn)行簡要 對比，供臨床醫(yī)師結(jié)合我國國情進(jìn)行參考(表 1)。
表1
兒童微量營養(yǎng)素腸外給藥:國際專家共識與國內(nèi)指南/共識對比
Table 1
Parenteral Provision of Micronutrients to Pediatric Patients:an International Expert Consensus Paper versus domestic guidelines or consensus
11 小結(jié)與展望
臨床醫(yī)師應(yīng)基于病史、膳食評估、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果等，綜合評 估患兒微量營養(yǎng)素水平，同時關(guān)注腸外給藥的臨床風(fēng)險。國際專家共識基于目 前研究證據(jù)形成推薦意見，但 PN 液中的鉻錳污染等問題尚存爭議，期待未來有 更多循證證據(jù)，以更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐。
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