前言

    努南綜合癥（Noonan syndrome，NS)是一種臨床異類的遺傳性疾病，受累病人在1/1000至1/2500活產(chǎn)嬰兒。Noonan et al.在1963年報告了這種疾病的特征，NS表現(xiàn)有許多特征，最突出的是矮身高、先天性心臟?。–HD）、初期喂養(yǎng)困難，以及面部和身體體質(zhì)特征。80%的受累NS病人矮身高。出生體重和身長正常，但隨后生長延遲影響身高、體重和骨發(fā)育，平均成年身高男162.5cm，女152.7cm。自1994年在染色體12 (12q24.1)定位一個NS基因，鑒別出一種PTPN11突變，并在一個家庭描述了表型特征以來，已經(jīng)至少鑒別出了三個其它的基因。雖然這些突變貢獻于NS的主要異質(zhì)性，但未完全的定位矮身高的病因，也未鑒別出這種綜合癥的其它許多特征的基礎(chǔ)病因。即使發(fā)現(xiàn)的遺傳組群有顯著的身高差異，但青春期開始/持續(xù)時間的可變性也可能貢獻于身高的差異。因此，當(dāng)時不可能鑒別出單一的矮身高遺傳基礎(chǔ)。因為近成年身高（NAH）至少部分地依賴于GH與性類固醇激素相互影響而刺激青春期生長，所以，更好地了解以GH治療的NS病人典型的青春期模式可能有助于成年身高的最佳化。

    最近已有來自重組人GH（rhRH）注冊-KIGS國際生長數(shù)據(jù)庫的報告，以及早期報告和幾項rhGH對NS病人NAH治療效果的報告。但是，所有這些報告的病人例數(shù)較少，登記年齡、治療持續(xù)時間、rhGH劑量和反應(yīng)不同。

    全國協(xié)作生長研究是隨1985年Genentech的第一項rhGH產(chǎn)品而發(fā)起建立的上市后觀察研究，仍然是北美最大的NS和其它生長疾病兒童生長學(xué)和臨床結(jié)果的數(shù)據(jù)庫。在1996年，使用NCGS數(shù)據(jù)，我們評價了150名NS兒童對rhGH治療的反應(yīng)，并與特發(fā)性GHD（IGHD）和特納綜合癥（TS）兒童進行了比較。在本研究中，我們使用大樣本NS兒童（n=370）報告了NCGS中rhGH治療的經(jīng)驗，并在首次GH治療的、有2年以上生長數(shù)據(jù)的（n=252），并有NAH數(shù)據(jù)的65名病人亞組進行了分析。并且，將這些數(shù)據(jù)與IGHD和TS兒童的NAH數(shù)據(jù)進行比較。對于有成年身高數(shù)據(jù)的NS兒童，計算不同生長階段（青春期前和青春期中）的身高增長，估價生長模式，確定貢獻于身高最佳化的因素。為更好地闡明該人群不同青春期生長模式，我們計算了平均開始年齡和平均青春期持續(xù)時間。最后，我們檢驗了安全性數(shù)據(jù)來確定是否有新的安全性問題。

受試者和方法

受試者

    以前已經(jīng)報告了NCGS登記和數(shù)據(jù)搜集所使用的方法。治療醫(yī)生根據(jù)臨床表現(xiàn)確定NS診斷。在登記時許多受試者無突變分析數(shù)據(jù)，NCGS觀察的設(shè)計阻礙了一致性的基因型測定。在兒童治療時測定GH水平。GHD定義為兩次標(biāo)準(zhǔn)GH刺激試驗中GH峰＜10ug/l。

    NAH定義為病人生活年齡（CA）和骨齡（BA）至少女14歲、男16歲時的身高。如果在最后一次隨訪記錄中無骨齡，由最后一次的BA記錄加上至最后隨訪之間的時間為最后估價的BA。在31%的病人使用了估價的骨齡，NAH也定義為所有女性和男性病人生活年齡分別達到18歲和20歲以上的身高。在所有病人，這種估價只可能低估了MAH，因此數(shù)據(jù)是保守的。使用與Kirk et al.相同的方法得出NAH較映射身高增長的平均值。根據(jù)治療前身高的百分?jǐn)?shù)在NS特定生長圖表上外推得出成年身高，結(jié)果與基線身高和Ranke的未治療病人的努南-生長標(biāo)準(zhǔn)的NAH比較。我們使用了美國/德國正常身高的比率調(diào)整了努南生長標(biāo)準(zhǔn)（男176.8/180cm，女163.3/167cm），來消除美國與德國人群之間的平均身高差異，并以這種調(diào)整的Ranke NS標(biāo)準(zhǔn)作比較。使用疾病控制中心（CDC）標(biāo)準(zhǔn)和Lyon TS標(biāo)準(zhǔn)分別得出IGHD和TS病人NAH的平均身高增長。因為注冊數(shù)據(jù)是累積的，不斷有新的病人數(shù)據(jù)添加進來，數(shù)據(jù)庫中約20-40%的NS、IGHD、TS病人有NAH數(shù)據(jù)。為說明NS病人青春期生長模式特征（開始時間和長度），我們依據(jù)CDC正常兒童身高標(biāo)準(zhǔn)使用以平均成年身高（平均數(shù)，-1SD和-2SD）調(diào)整的NS數(shù)據(jù)。

    最后，評價有NAH數(shù)據(jù)病人的心臟畸形的發(fā)生率，確定存在伴隨心臟疾病是否顯著影響身高結(jié)果。

安全性

    NCGS的調(diào)查者需要向Genentech藥物安全部門報告非嚴(yán)重不利事件（AE）或嚴(yán)重不利事件（SEA），描述任何與rhGH有關(guān)的可能事件。SEAs定義為重大或危及生命的，需要住院治療的，導(dǎo)致失能的、必須外科手術(shù)干涉的和/或?qū)е孪忍煨援惓；虺錾毕莸氖录２还苁欠癫煊X到與rhGH有無關(guān)系，調(diào)查者都要報告所有NCGS協(xié)議-確定的目標(biāo)事件、包括惡性腫瘤（新患或復(fù)發(fā)）、糖尿病、股骨頭骺滑脫、顱內(nèi)高血壓、脊柱側(cè)凸和胰腺炎。

統(tǒng)計方法

    由CDC 2000生長參考數(shù)據(jù)取得US身高標(biāo)準(zhǔn)。以NAH SDS減基線身高SDS得出身高SDS的變化。使用G-P圖譜標(biāo)準(zhǔn)，以骨齡減去正常受試者平均BA，再除以正常受試者BA標(biāo)準(zhǔn)差，得出BA SDS。

    使用雙尾t檢驗估價不同疾病組病人之間的差異。使用Pearson相關(guān)系數(shù)評價關(guān)鍵生長點的變量與身高結(jié)果之間的相關(guān)。根據(jù)有完全數(shù)據(jù)的病人亞組（n=54）,使用選擇的生長后果（青春期前、青春期身高增長和身高SDS的變化）的逐步多元回歸模型估價每變量對身高最佳化的相對預(yù)測值。檢驗結(jié)果P < 0.01為統(tǒng)計學(xué)顯著性水平，對于回歸分析，因樣本較小選擇P < 0.05為顯著性水平。以平均數(shù)±SD報告數(shù)據(jù)。

結(jié)果

    在1985年11月至2005年4月，NCGS中登記有374名NS病人。其中4名因使用高劑量的皮質(zhì)類固醇激素和/或存在與NS無關(guān)的并發(fā)疾病（紅斑狼瘡、潰瘍性結(jié)腸炎、庫欣氏疾病和Kartagener綜合癥）而排除，剩下用于分析的有370名病人。由進入NCGS的歷史數(shù)據(jù)確定先前所患的心臟疾病。在370名病人中，252名（31%女）初次使用GH，接受治療至少2年，其中65名（46%女）報告有NAH，但其中11名無完全青春期期間的數(shù)據(jù)，而不能夠分析青春期生長速度。

    表1為初次治療并有≥2年GH治療的NS、IGHD或TS病人的基線特征、治療方案以及結(jié)果數(shù)據(jù)，除每種病因的病人組外，也列出了有NAH數(shù)據(jù)的病人。因為NAH結(jié)果來自所有登記的病人，所以有NAH病人的百分?jǐn)?shù)低于登記總?cè)藬?shù)，但不同于表1中的其它組(NS, 26%；IGHD, 22%；TS, 39%)。所有NS病人登記時的平均年齡（9.8歲）與IGHD組相似，有NAH數(shù)據(jù)的NS和IGHD亞組之間的平均年齡相似。在有NAH數(shù)據(jù)病人中，NS基線身高顯著矮于IGHD，但BA延遲與IGHD類似。與TS相比，NS病人的登記年齡相似，但有NAH數(shù)據(jù)組(NS,–2.7±1.5；TS,–1.9±1.6)和全組NS病人（NS,–2.8±1.5； TS,–1.8±1.5)有更大的骨齡延遲(P < 0.01)。

    在表1中，也比較了有NAH數(shù)據(jù)組兒童的rhRH治療（劑量和持續(xù)時間）和生長學(xué)數(shù)據(jù)。NS病人所使用的平均GH劑量稍高于IGHD病人(分別為0.33±0.05與0.31±0.07 mg/kg·wk,),與TS病人 (0.34±0.06 mg/kg·wk) 相似。有NAH數(shù)據(jù)的病人中，所有三種病人組的GH治療持續(xù)時間相似，NS與TS病人組之間身高SDS變化無顯著性差異（NS，1.4±0.7；TS，1.2±0.9)，但IGHD病人的身高SDS變化(1.7±1.0)顯著大于NS和TS病人組（P < 0.0001)。使用Noonan病人標(biāo)準(zhǔn)，NS病人NAH較映射身高的平均增長為男10.9cm、女9.2cm；使用CDC標(biāo)準(zhǔn)，分別為男8.9cm和女10.0cm。使用CDC標(biāo)準(zhǔn)IGHD病人的映射身高增長分別為男12.7cm和女11.2cm；使用Lyon標(biāo)準(zhǔn)，TS病人為9.0cm。

    在NS NAH組（n=65）中50名病人有刺激的GH峰值，GH充足病人（56%）的基線身高矮于GHD病人(–3.7SDS與–3.3SDS)，但無顯著性。這兩病人組間的身高SDS變化(1.3 與1.6；P = 0.1209)無統(tǒng)計學(xué)顯著性，但NAH SDS有顯著性差異(–2.4與–1.7；P = 0.0134)。

    圖1說明了有NAH數(shù)據(jù)男（n=35）、女（n=30）NS病人組以GH治療的身高SDS改善。女性病人身高不足比男性更嚴(yán)重。男性病人平均身高SDS由–3.2增加到–2.0 (CDC-標(biāo)準(zhǔn))或由–0.8增加到0.7（NS-標(biāo)準(zhǔn)）（圖1A）。女性病人平均身高SDS由–3.8增加到–2.3(CDC-標(biāo)準(zhǔn))或由–1.1增加到0.3(NS-標(biāo)準(zhǔn))，身高SDS的變化分別為1.5（CDC-標(biāo)準(zhǔn)）和1.4（NS-標(biāo)準(zhǔn)）（圖1B）

    在NAH組中，30名（46%）病人有心臟畸形。雖然NCGS并無常規(guī)要求登記嚴(yán)重性和外科手術(shù)治療的需要，但有無肺狹窄的CHD病人與無CHD病人之間的早期生長或NAH結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)顯著差異。

    為了評價與NAH有關(guān)的可能因素，計算了選擇變量的Pearson相關(guān)系數(shù)（表2）。青春期前rhGH治療持續(xù)時間與青春期前身高SDS增長之間高度相關(guān)，同樣，青春期開始時的身高SDS與NAH SDS也高度相關(guān)。在達到Tanner分期IV發(fā)育的所有NS病人（男25，女64），由Tanner分期II至IV的青春期持續(xù)時間與青春期身高增長（cm）高度正相關(guān)。但因為達到NAH所有病人未報告所有青春期分期數(shù)據(jù)，所以我們不能求青春期持續(xù)時間與NAH的相關(guān)系數(shù)。男、女病人青春期開始年齡與與青春期身高增長負(fù)相關(guān)。這些結(jié)果說明，青春期開始較早的病人有較長的青春期生長期，貢獻于青春期較大的身高增長。

    使用多變量回歸分析,研究了其它基線和治療變量對身高結(jié)果的相對重要性（數(shù)據(jù)未列出）。治療持續(xù)時間解釋了青春期前（97%）和青春期（73%）身高增長方差的最大部分。rhGH治療持續(xù)時間也分別解釋了基線至青春期開始之間和青春期開始至NAH之間的△HSDS方差的52%和11%。在登記時的身高SDS解釋了青春期開始身高SDS方差的64%和NAH方差的61%。對NS病人青春期其它分析表明，這一時期的身高SDS的變化顯著。對于有完全青春期數(shù)據(jù)的病人，無論NAH如何，平均身高SDS變化為0.45（0.59）（95%的置信區(qū)間為0.32~0.57，P < 0.0001)，與NAH的身高SDS變化分析也表明，平均身高SDS的變化為0.51（0.56）（95%的置信區(qū)間0.33~0.69；P < 0.0001)。

    在第一年生長反應(yīng)的分析中，登記時的身高SDS對NS病人第一年生長速度（cm/yr）無顯著影響（P = 0.4691），而在TS(P = 0.0597)病人可見邊緣效應(yīng)，在IGHD可見顯著的負(fù)作用(P < 0.0001)。對NS、IGHD病人的分析控制了登記年齡、性別和劑量，在TS 病人的分析中控制了登記年齡和劑量。

    我們進一步評價了NAH病人的青春期開始時間和持續(xù)時間。NS青春期開始平均年齡延遲于US一般人群。但這種延遲并不一致，男在Tanner分期II時的平均年齡為13.4歲（范圍10.8–16.4歲)，35%的病人在13.5歲后進入青春期，女在Tanner分期II時的平均年齡13.0歲（范圍10.9–15.0 歲)，44%的病人在13.0 歲后進入青春期。Tanner分期IV的開始平均年齡為男15.7歲(范圍11.3–19.4歲)，女15.4歲（范圍 13.4–18.4 歲)。52%的男病人和38%的女病人在不到2年的時間內(nèi)由Tanner分期II進展到分期IV。

    圖2說明未治療男女NS病人在特定年齡上的平均身高SDS（由Ranke標(biāo)準(zhǔn)得出）。使用美國對德國平均身高的比例，對這些標(biāo)準(zhǔn)的平均成年身高進行了調(diào)整。為提供對比，也使用CDC標(biāo)準(zhǔn)計算了未治療NS病人的美國平均身高標(biāo)準(zhǔn)。最后計算-1SDS和-2SDS的身高標(biāo)準(zhǔn)值。因此，圖2描述了未治療NS兒童的平均值與美國CDC標(biāo)準(zhǔn)的比較。左邊的Y軸為美國標(biāo)準(zhǔn)、右邊的Y軸為努南綜合癥的標(biāo)準(zhǔn)。

    與CDC標(biāo)準(zhǔn)相比，未治療的NS綜合癥病人表現(xiàn)出顯著的身高不足。在11歲后一般兒童開始青春期時，身高有額外的損失。青春期前達到較高SDS（平均數(shù)或-1SD）的女病人在后來的青春期發(fā)育中挽回了相對身高的損失。相反地，男性病人或最矮的女性病人（-2SDS）在青春期中都未能夠挽回身高的損失。

安全性

    在NCGS的370名NS病人中，在33名病人報告了43次不利事件(AEs),12次是嚴(yán)重的，31次是非嚴(yán)重的。我們進一步以NS共存疾病分類，并且觀察所有其它的嚴(yán)重不利事件和非嚴(yán)重不利事件，增加的心室肥大（n=1）和肥厚性心肌?。╪=1）是NS的共存疾病。與已知NS共存疾病相關(guān)的其它不利事件包括，淋巴水腫、主動脈瓣上狹窄、在同一名病人下頜骨和以前診斷的上頜骨巨細(xì)胞肉芽腫的復(fù)發(fā)同時出現(xiàn)，隱睪癥和多動癥各1例。有6例脊柱側(cè)凸。與NS共存疾病無關(guān)的嚴(yán)重不利事件包括有特發(fā)性血小板減少性紫癜、克羅恩病、支氣管炎、腦瘤、腎病綜合癥和呼吸窘迫（與病毒性感染有關(guān)）。非嚴(yán)重不利事件包括注射部位反應(yīng)（n=3）、皮疹（n=3）、水腫（n=2）、男子乳腺發(fā)育（n=2）、腕骨折（n=2）和骨軟骨?。╪=1）。

討論

    1996年，我們在150名以前未治療的NS兒童，報告了4年的rhGH治療與生長速度顯著增加有關(guān)。NS兒童的平均生長速度處于IGHD和TS病人中間，但與二者又顯著不同。其它GH治療NS病人的經(jīng)驗證實了對生長的正向效果而無重大不利事件。但是，以rhGH治療NS病人的成年身高結(jié)果僅在最近才得以闡明。

    在最近的報告中，rhGH治療顯著改善了NCGS中有NAH數(shù)據(jù)NS兒童的身高SDS。這種增長雖然顯著低于IGHD，而與TS病人相似。但是，因為未治療NS病人的身高存在很大的不同，在正常范圍內(nèi)的病人多于未治療的TS病人，所以本研究中的NS病人可能代表了比TS較矮的亞組。根據(jù)NS參照標(biāo)準(zhǔn)和Kirk et al.所提出的方法，以rhGH治療使NAH增加的平均數(shù)為男10.9cm和女9.2cm。與以rhGH治療的其它病人一樣，開始治療時女性NS病人的身高矮于男性病人（-3.8SDS與-3.2SDS），可能是因為確認(rèn)的偏差和轉(zhuǎn)診的延遲，這在注冊登記中有清楚的描述。也應(yīng)注意到，因這些數(shù)據(jù)來自與注冊登記，而不是跟蹤到治療結(jié)束的臨床試驗，所以這些身高數(shù)據(jù)可能低于較小年齡開始治療并在本研究時還在治療的病人所將達到的成年身高。

    NS病人并未過多出現(xiàn)與rhGH治療有關(guān)的，以及協(xié)議中所開列的不利事件。未出現(xiàn)股骨頭骺滑脫、顱內(nèi)高血壓、胰腺炎或糖尿病病例。最普遍可見的是關(guān)聯(lián)事件，脊柱側(cè)凸（n=1）,也似乎是NS的共存疾病。在GH治療過程中報告了三例心臟事件（兩心室肥大增加，肥厚型心肌病和主動脈瓣上狹窄）。關(guān)于與NS相關(guān)的典型共存疾病有單獨的報告。其余的嚴(yán)重和非嚴(yán)重不利事件并不遵循特定的模式。

    本文與最近的KIGS數(shù)據(jù)庫NS病人報告之間難以進行比較，因為在后者研究中24名近成年身高病人組報告的是中位數(shù)，但NAH達到了顯著增長。較早的Kirk et al.所進行的UK-KIGS研究僅證明了NAH增加了3.1cm，可能是由于達到NAH的病人例數(shù)較少（n=10），78%的病人有心臟畸形，48%病人進行心臟矯形手術(shù)之故，而在我們的研究中心臟疾病頻數(shù)較低（46%），嚴(yán)重程度未影響成年身高。我們研究中的NAH結(jié)果與Osio et al.對18名NS病人的報告（男13.0cm，女9.8cm）有些不同，但是他們的病人在登記時年齡較小(男8.6對12.1歲；女7.7對11.0歲)，治療時間較長(7.5對5.6 年)，并且未包括有重大心臟病的病人。Municchi et al.的不同結(jié)果（四名登記病人的△HSDS分別為1.8, 1.0, 0.3,和–1.2）可能是由于較低的GH劑量(0.19–0.31 mg/kg · wk),病人登記年齡較大（13.5歲），或是較短的治療時間(3.5年)所致。最后，我們的數(shù)據(jù)證實了Noordam的研究結(jié)果，在他的研究中29名病人有相似的登記年齡（11歲）、治療持續(xù)時間（中位數(shù)6.4年）、rhGH劑量(0.35 mg/kg · wk)和身高SDS的增長（平均1.3SDS，國家標(biāo)準(zhǔn)和Noonan標(biāo)準(zhǔn)）。此外，這些病人也具有PTPN11突變的遺傳學(xué)特征（27名病人中的22名），但發(fā)現(xiàn)有無突變的病人之間的長期生長反應(yīng)無差異，提示了他們的和我們的研究結(jié)果可能都適用于有無PTPN11突變臨床病人。

    總之，這些研究證明較早開始并較長時間的rhGH治療與NAH結(jié)果的改善有關(guān)，我們對NCGS中的NS病人身高最佳化貢獻因素的分析支持了這一研究結(jié)果。NS病人與其它生長疾病的反應(yīng)相似，我們發(fā)現(xiàn)，青春期前rhGH治療時間較長可使青春期前身高SDS的更大增加。青春期前NS病人的骨齡比TS病人更延遲，提示某些病人可能存在體質(zhì)性生長延遲，青春期前的生長期更長。但是，甚至其它方面正常的體質(zhì)性生長模式的兒童，也可能達不到預(yù)期的靶身高。青春期NS病人不可能充分生長以補償青春期開始時的身高不足。我們也證明，青春期期間rhGH治療可繼續(xù)影響生長，也與更大的青春期身高增加有關(guān)。這些結(jié)果與最近報告的最終身高受到GH開始治療年齡、青春期開始的身高SDS和GH治療持續(xù)時間影響的TS病人類似。這些結(jié)果也與Ranke的青春期生長數(shù)學(xué)模型所描述的結(jié)果相似，青春期較早開始與青春期生長的增加相關(guān)。我們也注意了青春期開始較晚的病人是否以更快的速度通過青春期的問題，并證實確實如此，青春期持續(xù)時間解釋了青春期身高方差的20%左右。

    青春期生長結(jié)果的評價是復(fù)雜的，對于青春期延遲的NS病人尤其如此。如圖2說明，與同齡正常兒童青春期開始（約11歲）相比，未治療的NS病人相對身高額外損失，這種身高的損失一般不能在青春期生長突增中得到補償。在男性，都出現(xiàn)缺乏充分的青春期趕上生長，導(dǎo)致青春期再損失-0.3~-0.4SDS。雖然女病人在青春期能夠有更多的身高增長（-0.2~+0.2），但仍然顯著矮于正常女孩。對于男女病人，趕上生長的數(shù)量與青春期開始時的身高SDS直接相關(guān)。這個結(jié)果與某些NS病人生長模式表現(xiàn)出適當(dāng)趕上生長的體質(zhì)性生長延遲不同。此外，如同我們在52名男性病人所觀察到的那樣，當(dāng)伴隨正?；蚩焖伲?lt;2年）而不是延長型的通過青春期時，缺乏趕上生長的現(xiàn)象進一步加重。這些NS病人的生長模式強調(diào)了青春期開始時的身高正常化和最佳化的重要性。圖2中的曲線也說明，當(dāng)和SDS值已經(jīng)確立的正常人群相比較時，對于青春期如此可變的人群，難以△HSDS表示身高增長。最近，Bakker et al.在GHD病人描述了這一臨床挑戰(zhàn)性的問題。在最近的研究中，我們以cm和SDS報告了治療結(jié)束點時的身高增長。但是，需要注意的是，我們的分析中僅是NAH數(shù)據(jù)，并非最終身高。

    對于分類為GH充足與GHD的NS病人身高增長的分析表明，△HSDS未能夠表現(xiàn)出顯著差異。二者之間最終身高所存在的顯著性差異（GH充足的矮于缺乏病人），可能是GH充足者開始時就存在稍矮趨勢的結(jié)果。NS病人第一年的生長反應(yīng)與開始時的身高SDS無相關(guān)，這和IGHD病人呈負(fù)相關(guān)不同，支持了刺激試驗結(jié)果不是區(qū)分NS病人rhGH生長反應(yīng)的因素的分析。

    結(jié)論，rhGH治療顯著改善了達到NAH的NS病人身高SDS（+1.4），雖然其身高的增長顯著地低于IGHD病人（+1.7），但與TS病人相似（+1.2）。有無CHD或肺狹窄并不影響生長結(jié)果。NS兒童的青春期典型延遲，雖然延長的和延遲的青春期并無一致后果，但青春期前的生長對所達到的NAH有重要作用。因此，如果臨床醫(yī)生將這一結(jié)果概括到所有NS病人，并因此拒絕或推遲GH治療，將會因不適當(dāng)?shù)那啻浩谮s上生長而導(dǎo)致嚴(yán)重的矮身高。相對普遍出現(xiàn)的青春期快速進展將進一步危及可能的身高。較早的開始rhGH治療和較長的青春期前的治療持續(xù)時間可改善青春期開始時的身高SDS，更有益于NAH。

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