家族性限男性性早熟病人以酮康唑治療后的成年身高
前言
家族性限男性性早熟（familial male-limited precocious puberty，FMPP)由LH受體活化突變導致非促性腺激素依賴性間質細胞（Leydig）同性過早分泌睪酮所引起的一種疾病。受累男性通常在1-4歲青春期發(fā)身發(fā)育，生長迅速，生長板成熟，逐漸男性化。如果不治療，FMPP可導致行為紊亂，骨骺過早融合和成年矮身高。
已經提出了兩種治療FMPP的方法：酮康唑，這是一種P450細胞色素抑制劑，能夠抑制腎上腺、睪丸雄性激素的生物合成；或是采用抗雄性激素藥物在受體水平上對抗雄性激素的作用，并結合使用芳香化酶抑制劑，來阻斷雄性激素向睪酮的轉換。在這兩種情況下，可能出現促雄性激素軸繼發(fā)性激活，而需要增加GnRH激動劑治療。酮康唑的主要副作用是嚴重肝中毒的可能性。抗雄性激素藥物與芳香化酶抑制劑結合使用可引起順從性的問題，氟他胺可能引起肝中毒。此外，這些藥物治療方案對于血清睪酮激素水平無影響，必須通過監(jiān)測生長、骨成熟度、男性化和性行為來間接評價有效性。
在本研究中，我們報告以酮康唑治療5-10年并追蹤至成年身高的5名FMPP病人的結果。
病人和方法
病人
在我們治療中心追蹤的所有同代5名FMPP病人參加研究，其特征見表1和表2。所有病人都有家庭FMPP病史，以前鑒別出LH受體活化突變：3名為M398T，兩名為I542L。1號病人的突變由父親、2-4號病人（兄弟）由母親遺傳。靶身高可能低估了1號病人，他的的父親身高169，在10歲左右青春期開始，其未受累的兄弟身高174cm。其外祖父也可能受累，身高160cm。
治療
使用200mg片劑的酮康唑，開始劑量的中位數為19 mg/kg·d（范圍13.8–24），以后根據睪酮水平調整，最大劑量700 mg/d ，相當于23mg/kg·d (范圍, 19.8–26)。大體上，如果睪酮水平在0.5 ng/ml以上，每天酮康唑劑量增加100mg。總劑量的中位數為16.2 mg/kg·d，治療持續(xù)時間中位數為6.2年（范圍5.5-10.4）。通知家庭存在糖皮質激素缺乏或肝損害風險。在治療的頭6個月中每2個月一次，然后每年或每2年一次監(jiān)測肝臟酶和血漿皮質醇、ACTH水平。
方法
將每次測量的身高、體重和生長速度標準化，使用Greulich and Pyle方法評價骨齡，以Bailey-Pinneau方法預測成年身高。當生長速度小于1cm/yr和16歲（成年身高的98%）以上時認為達到成年身高。按照以前報告的方法測量促雄性激素、睪酮、皮質醇和ACTH。通知本人及其家庭治療的研究性質，按照地方倫理委員會規(guī)定知情同意。
統(tǒng)計分析
以中位數表示數據（四分位數范圍，IQR）。使用重復測量的ANOVA方法評價隨治療的變化，P<0.05為顯著性水平。使用SAS軟件進行統(tǒng)計。
結果
FMPP病人的特征
出現癥狀的年齡在2.3-6歲，在3.6-6歲開始酮康唑治療。3、5號病人是在家庭篩查中被檢測出來。所有病人都有生長速度的加速生長(SDS范圍, 3.8–7.8)，并有不同程度的陰毛初現和睪丸體積的增長(范圍 7–11 ml；表1)。所有病人都有非促性腺激素依賴性的睪酮分泌（表1）。1號病人曾以GnRH激動劑短暫治療，對睪酮水平無任何的影響。
生長速度、骨齡和成年身高
在治療的第一年，生長速度由12cm/yr（2.8）下降到6（3.5）cm/yr，第二年下降到4.6cm/yr（2.1），其后保持穩(wěn)定。在治療的第一年，生長速度SDS由治療前的5.8（2.8）下降到0，此后保持穩(wěn)定。除5號病人外，治療前骨齡提前非常顯著，在治療的第二年以后骨齡減生活年齡的差值下降（圖1）。成年身高的中位數為-0.3（2.3），所有病人在正常范圍之內(–1.7至+1.1 SDS)。與治療前預測成年身高相比(173 [14] cm 與165 [12] cm；P < 0.01)，而與靶身高相似(175 cm [9]；表2)。
臨床與內分泌變化
在治療過程中，所有病人的睪丸體積和陰毛發(fā)育等級穩(wěn)定。治療前睪酮水平處于青春期范圍之內(5.6 [3.4] ng/ml；19.6 [12.2] nmol/L)，在酮康唑治療的第一年下降到0.2 [0.5] ng/ml (0.7 [1.7] nmol/L)，在治療過程中保持在低水平上(P < 0.01；圖2)。治療中總計測量58次睪酮，其中39次（68%）低于0.5 ng/ml (1.7 nmol/L)，9次（15%）在0.5–1 ng/ml (3.5 nmol/L)，10次（17%）在1 ng/ml以上。睪酮升高的數值大部分發(fā)生在年齡較大的兒童，特別是4號病人在GnRH激動劑治療前。在停止酮康唑治療后睪酮水平迅速增長到4 [0.6] ng/ml (14 [2.1] nmol/L)。
在治療前，所有病人對GnRH的LH反應不敏感(0.5 [0.8] IU/L)。在治療中，約在10歲以前，LH峰值具有維持在青春期前水平的傾向（我們使用5–7 IU/L作為促性腺激素軸激活的閾值），所有病人都無促性腺激素軸過早激活的明顯表現（圖3）。值得注意的是，在規(guī)律監(jiān)測的病人中約在11-12歲時GnRH刺激的LH峰值增長。4號病人在11.4歲時LH峰值為7.9 IU/L，骨齡成熟加速，這是唯一在13.7歲之前使用GnRH激動劑治療的病人。在停止酮康唑治療后，3名病人GnRH刺激的LH峰下降，而血漿睪酮水平增長，說明再次出現與LH無關的睪酮生成。
耐受性
3號病人在治療15個月后肝臟酶類增加，天冬氨酸轉氨酶水平69 IU/L（正常值的2倍），丙氨酸轉氨酶水平102 IU/L（正常的2倍），但無臨床癥狀。治療持續(xù)，在6個月內肝臟酶類正常。其它4名病人多次的肝功能測定正常
2號病人在開始治療時血漿ACTH水平增加到347 pg/ml，血漿皮質醇在正常范圍之內(在0800點為21 µg/dl)。通知病人父母在應激情況下下給以氫化可的松，在6個月中血漿ACTH水平下降到14 pg/ml。在研究中其他病人ACTH和皮質醇水平正常。
討論
就我們所知，這是第一項關于在成年身高之前以酮康唑治療的FMPP病人的報告。這種治療是完全能夠耐受的、有效地長期抑制睪酮生成，達到了正常的成年身高。
我們病人的成年身高在正常值和靶身高范圍之內。成年身高超過治療前預測成年身高的5-13cm。2號和3號病人成年身高165cm(–1.7 SD)，睪酮的抑制與其它病人相似，但治療較晚（6歲），他們的身高可能受到父母身高的影響(父親, 183 cm；母親,155 cm)。雖然FMPP少見，但我們研究的主要缺點是病人的數量較少，并難以繼續(xù)追蹤。此外，我們不得不依賴于與預測身高的比較。但是，未治療的FMPP病人身高非常低，在最近的一項綜述文獻中平均在159 ± 8 cm。因病人數量很少，無法考慮安慰劑對照或與其它方法進行比較。文獻中很少有FMPP長期治療結果數據，Bertelloni et al.報告一名病人在以酮康唑治療3年后，成年身高為–2.2 SDS；Holland報告在治療1.5年一名病人的成年身高為154cm。以安體舒通和睪內脂治療6年使生長速度正?；?，骨成熟速度下降，預測的成年身高增長，但無成年身高數據。這種結合治療完全能夠耐受，但治療的監(jiān)測是間接的，然而，血清睪酮可用于酮康唑治療的監(jiān)測控制，在我們的病人中68%的測量值在0.5ng/ml以下。
外周病因性早熟病人的中樞促性腺激素細胞成熟加速。在酮康唑治療中，也曾在16名中的7名病人報告了這種現象，但在我們5名病人中沒看到。在以安體舒通/睪內酯治療時，10名病人均提前出現了中樞性性早熟，并以GnRH激動劑治療。這種明顯的差異至少部分是因為睪內脂對抑制雌性激素水平和雌性激素對LH分泌負反饋的影響。但是，也可能存在不同研究的藥物劑量和效力的原因。僅根據復雜的性腺和睪丸雄性激素、及其芳香化衍生物、促性腺激素軸青春發(fā)育成熟之間相互影響的臨床表現，我們不能得出相關機制的結論。
FMPP是由LH受體不同活化突變所引起的遺傳性異類疾病，對于酮康唑可能有不同的反應。例如，D578Y突變強力激活與過早出現嚴重睪丸中毒表型有關，對酮康唑治療表現抵抗。M398T突變有不完全外顯率。因此，在應用我們的研究結果時應當小心，不能應用于所有LH受體突變的病人。
酮康唑的主要副作用是肝損傷。雖然已有immunoallergic機制的討論，但個人的特質是主要的機制。在接受平均200mg/d酮康唑的成年人，出現輕微、無癥狀和可逆血清轉氨酶升高的發(fā)生率在5-17%，2.9%的發(fā)展為肝炎。導致肝炎的主要風險因素出現在較大年齡上，盡管在繼續(xù)治療，但這些無癥狀的肝損傷病人的異常生化變化通常逐漸恢復正常。嚴重的肝損傷很少見，酮康唑致死僅發(fā)生在一名有嚴重肝損傷而繼續(xù)治療的病人。在FMPP兒童，曾經報告有一名以高劑量(1200 mg/d)治療1年，然后以低劑量繼續(xù)治療的病人出現了嚴重肝損傷的案例。Bertelloni et al.報告的兩名病人中，有1名出現暫時的血清轉氨酶升高，而在Holland的報告中未檢測到肝損傷。在我們的病人中，未出現酮康唑肝中毒的問題，僅一名病人出現血清轉氨酶輕微的、暫時的無癥狀升高。目前建議為，酮康唑治療中肝損傷風險篩查包括定期監(jiān)測血清轉氨酶，只有在出現肝中毒和/或高膽紅素血癥時終止酮康唑治療。但是，某些報告建議，如果血清轉氨酶增加到正常上限的3倍以上時，停止酮康唑治療，我們也建議使用這種方法。
總之，在我們研究的FMPP病人，酮康唑完全能夠耐受，能夠有效抑制青春發(fā)育征兆，增加的成年身高顯著高于治療前預測身高。我們建議酮康唑可用于FMPP的初治，在最初的3-6個月內監(jiān)測睪酮水平可證明其有效性。在反應較差的病人，增加酮康唑劑量時應當小心，因為增加了肝損傷的風險。然后，可考慮另一種治療選擇，例如結合使用抗雄性激素藥物和芳香化酶抑制劑。
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