特發(fā)性矮小癥兒童GH(生長激素)治療劑量的最佳化
前言
在歷史上，GH(生長激素)治療特發(fā)性矮小癥（idiopathic short stature, 特發(fā)性矮小癥）（特發(fā)性矮身材）的研究，包括一項隨機化、安慰劑對照試驗研究，都探索了固定的GH治療方案的效果。每周以固定劑量0.15-0.30mg/kg的GH，連續(xù)治療處理3-7年，成年身高較治療前預測的成年身高增高1SD。最近對特發(fā)性矮小癥兒童應用較高劑量的研究發(fā)現(xiàn)，使用0.37mg/kg/wk的固定劑量成年身高標準差分值額外的增加。Wit et al.比較了50名特發(fā)性矮小癥病人以下列不同劑量每天注射GH的成年身高：（1）0.24mg/kg/wk；（2）第一年0.24mg/kg/wk，此后0.37mg/kg/wk；（3）0.37mg/kg/wk；成年平均身高分別增長了1.55，1.52和1.85 SDS。根據完成治療時平均身高SDS的差異，作者結論為GH治療對成年身高具有劑量依賴性作用。當1年后增加GH(生長激素)劑量時，身高速度也增加，提示GH的不敏感性可能被克服或至少由于劑量的增加而減?。▓D1）。但是，生長最佳化也需要考慮到評價GH反應性的方法。雖然GH治療特發(fā)性矮小癥（特發(fā)性矮身材）兒童的效果由成年身高的增加而確定，但也可通過比較基線預測模型、生長學因子的分析、非生長學因子的測量或結合在一起來評價治療過程中的GH反應性。
預測模型
已經提出了不同預測模型來估價GH缺乏病人對GH(生長激素)的反應。根據Pfizer國際生長研究數(shù)據庫(KIGS)的數(shù)據，Ranke et al.對特發(fā)性矮小癥生長進行了最廣泛的分析，他們發(fā)表了以外源性重組人GH治療特發(fā)性GH缺乏的青春期前兒童生長反應的預測模型。隨后，提出了不同矮身高病因兒童的GH反應性預測模型，認為這樣的模型有助于鑒別引起GH敏感性變異的因素。其目的為，在治療了足夠數(shù)量的兒童時將其認識應用于特發(fā)性矮小癥兒童的治療處理。
為了建立模型，在身高速度與患者的不同特征之間進行多元回歸分析。然后將得到的模型用于臨床實踐，預測青春期前GH治療過程中最初4年的每一年的生長。這些模型在其它青春期前兒童組群，以及后來進入KIGS數(shù)據庫的患者和其它國家(例如，澳大利亞國家生長研究)或特種門診經驗得到了驗證。
在GH缺乏病人，對治療第一年生長反應最具影響的變量是刺激試驗中的最大GH反應的自然對數(shù)，與身高速度負相關。但在特發(fā)性矮小癥兒童模型中，年齡、身高和靶身高為最重要的預測因子，體重SDS的重要性大于體重/身高指數(shù)。此外，GH劑量自然對數(shù)是比實際GH劑量更好的預測身高速度的因子。Ranke的預測方程為：預測的身高速度（HV，cm/year）= 9.3 ＋ (－0.3×開始治療年齡[歲])＋（0.31 ×開始治療體重[SDS] ＋ （0.74 × GH劑量[mg/kg/wk]）＋ (―0.33 × (開始時身高 ― 父母身高中值)[SDS]) ± 1.2。
值得注意的是，在Ranke方程中醫(yī)生唯一能夠控制的參數(shù)是GH劑量，因此，可應用該方程或其它類似的預測模型作為選擇初次GH劑量的重要工具。的確，生長反應預測模型可用來確定最佳個體開始劑量，特別是在GH缺乏或特納綜合癥患者。但是在確定特發(fā)性矮小癥兒童初始劑量的用途卻較小，因為特發(fā)性矮小癥兒童出現(xiàn)適當?shù)姆磻赡苄枰犬斍芭鷾适褂玫膭┝扛咴S多。
Geffner et al.綜述了多種模型的有效性，發(fā)現(xiàn)根據數(shù)學公式的預測與長期臨床觀察一致。他們假設，包括更廣泛的人體測量學變量、生物學參數(shù)，例如胰島素樣生長因子I（IGF-I）水平和GH受體基因的普遍多態(tài)性，可能改善這些模型的預測價值。當前是在隨機化實驗中研究預測模型，所以需要進一步評價在治療過程中作為臨床工具的價值。雖然這些模型無疑是重要的，但大都使用了過時的方法所搜集的歷史數(shù)據。這些模型的其它缺點為非直覺的，所使用的劑量策略通常太低（特別是美國的標準），并未包括基因組學信息，而且不能根據開始GH治療后所獲得的IGF-I和身高速度數(shù)據進行調整。
生長學因素
針對模型的某些問題，Bakker et al.提出使用特定診斷結果和特定基線年齡性別的生長反應目標曲線來幫助醫(yī)生評價患者第一年的生長反應。他們利用全國生長合作研究數(shù)據，使用了適合于矮身高（特發(fā)性矮小癥包括1392名男，465名女）診斷結果的多元模型，構建了以標準日劑量治療青春期前兒童第一年的GH反應曲線。曲線圖描述了治療前身高速度與GH治療第一年依不同病因和性別所擬合的身高速度曲線之間的關系（平均數(shù)±1和±2 SDS)。繪畫出了開始GH治療時各年齡的身高速度平均數(shù)和平均數(shù)±1 SDS，及其與治療前的身高速度平均數(shù)的比較。也繪畫了第一年身高SDS變化及相關生長學指標的類似圖表。根據他們的結果，Bakker et al.提出GH治療第一年生長反應較差可定義為身高速度低于平均數(shù)-1SDS以下，而不是武斷的固定的身高速度，因身高速度可能由于性別、年齡和診斷而不同。這些曲線可以用來鑒別通過GH劑量調整而獲得益處的患者。這些曲線的缺點是根據43ug/kg/day的平均GH劑量，這種劑量是美國的標準劑量，而不是其它國家所應用的較高劑量。因此，這些曲線可能最有利于某些特發(fā)性矮小癥患者。
非生長學因素
幾項研究探索了GH受體多態(tài)性在特發(fā)性矮小癥和小于孕齡兒出生兒童的影響（表1），最近一項研究發(fā)現(xiàn)，外顯子3缺失與對GH治療的更大生長反應關聯(lián)，但總體上來說，這些研究結果得出的結果并不一致。例如，Dos Santos et al.證實了d3-GH受體多態(tài)性的作用，而Carrascosa et al.發(fā)現(xiàn)對特發(fā)性矮小癥兒童無影響。Dos Santos et al.研究了不同GH受體基因型的SGA或特發(fā)性矮小癥兒童在GH治療最初2年中的GH反應是否存在差異。個體生長反應的分布-說明不同程度的GH敏感性-非常符合正態(tài)分布，如同多因子性狀所預期。但是，在生長加速值范圍內的基因型分布說明，在具有至少1個編碼d3-GH受體同源異構體等位基因的兒童，GH引起的生長反應更大。為了進一步描述等位基因的作用，作者根據年齡、性別和GH劑量，建立了通用的線性回歸模型，發(fā)現(xiàn)GH受體基因型和生長加速之間顯著相關（P<10-6，GH治療第一年和第二年分別為P<0.005）?；貧w模型也證明了GH和生長反應之間的預期關系，在GH治療的第二年這種關系減弱，因為許多病人由第一年的固定GH劑量轉向第二年的個體化治療方式。
與此相反，不管劑量如何，Carrascosa et al.未能證實d3-GH受體等位基因攜帶者GH反應性的增加。他們發(fā)現(xiàn)，根據性別或刺激試驗的不同GH反應峰值分組，不同基因型之間無顯著性差異。然而另一項研究發(fā)現(xiàn)，不同兒科診斷結果的d3-GH受體等位基因攜帶者對GH有更大的反應，使用高GH劑量組的研究中多態(tài)性傾向于有正向影響（表1）。這些結果說明，純合性d3-GH受體的功能并非簡單地增加GH敏感性，而是一種復雜的劑量依賴性作用，只在一定背景和較高GH水平下出現(xiàn)。這個假設得到了最近d3-GH受體多態(tài)性是疾病發(fā)病率的預兆，并可能在糖尿病和癌癥患者具有保護性作用的研究結果的支持。
也應看到應用d3-GH受體預測GH反應性的不足。臨床醫(yī)生普遍難以得到DNA測定結果，而且其結果與反應性的關系是復雜的，尚需大量臨床研究。但如果能夠普遍應用DNA測定，d3-GH受體及相關藥物遺傳學工具就將成為治療最佳化方法的常規(guī)部分。有趣的是，最近使用全基因組關聯(lián)分析的研究鑒別出了許多影響成年身高的基因座，但都與GH-IGF通道無關。可能這些無關基因的變異以尚不能預期的途徑影響了治療的生長反應。
GH反應性的綜合評價
除成年身高以外，其它的GH反應性指標包括生長學測量，例如定期測量身高速度及其變化、身高SDS和身高速度SDS。此外，通常的劑量是在治療開始時選擇并依體重調整。以這些生長學指標所說明的生長不充分時，可增加劑量。盡管以50ug/kg/day GH劑量治療特發(fā)性矮小癥兒童的長期安全性尚無確定性數(shù)據，但非生長學決定因素可能更有助于劑量的最佳化。
非生長學生長預測模型通過測量IGF-I水平、骨標志物、代謝標志物，如胰島素，可能改善GH劑量策略。IGF-I水平有益于評價順從性和GH敏感性。在選擇較高IGF-I目標時，基于IGF-I的劑量調整可增加特發(fā)性矮小癥兒童短期的生長。在6-至9-個月的劑量調整期達到IGF-I目標后，Cohen et al.測量了2年內的身高SDS變化，發(fā)現(xiàn)高IGF-I目標的患者表現(xiàn)出了顯著較大的線性生長反應，常規(guī)、低和高IGF-I目標的身高SDS的變化分別為+1.0, +1.1 和 +1.6。這些結果說明，在臨床上依據IGF-I確定劑量是可行的，IGF-I濃度可保持在所期望的目標范圍之內。值得注意的是，該項研究既包括了特發(fā)性矮小癥病人，也包括了GH缺乏患者，而且研究數(shù)據也說明，即使在根據IGF-I確定GH劑量時，GH峰仍然是對GH反應的重要決定因素。但這種策略尚未在長期研究中得到驗證。
在GH治療失敗或是生長反應僅為最低限度時，有幾個最佳化成年身高后果的選項。根據特發(fā)性矮小癥共識聲明，治療第一年生長反應較差的特發(fā)性矮小癥兒童為身高速度SDS<+1或身高SDS<0.3-0.5（依年齡而不同）。如果順從的患者生長反應不充分，應當考慮增加GH劑量。IGF-I數(shù)值可用來評價順從性和GH敏感性，又可作為GH劑量給藥上限的標志。如果高劑量GH治療1-2年后，生長速度仍然不充分，應當停止治療，并可考慮改變策略，例如IGF-I治療。盡管存在幾種治療選項，但某些特發(fā)性矮小癥兒童仍生長不足，因此對這些兒童的處理應包括咨詢和其它非醫(yī)學策略。
結論
對于特發(fā)性矮小癥兒童，重組人GH治療的有效程度不同，有效的生長最佳化依賴于所使用的GH反應性評價方法。根據與基線預測模型的比較、生長學因素的分析、非生長學指標的測量或這些因素的綜合分析可估計GH反應性。通過擴展人體測量學變量、生物學參數(shù)，如IGF-I水平，和GH受體基因的普遍多態(tài)性，如d3-GH受體多態(tài)性，可提高預測模型的價值。對于參與GH作用的各種因素，編碼基因功能的研究結果并不一致。最后，盡管有不同的治療選項，但某些特發(fā)性矮小癥兒童仍生長不足，因此咨詢和其它非醫(yī)學策略應作為處理的一部分。
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參考文獻（25篇）略